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| 阿塞那平 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| 概述 | 阿塞那平（Asenapine）是一种多靶点的非典型抗精神病药物，对于精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状均有很好的治疗效果，具有极低的锥体外系副反应倾向。该药物的商品名为Saphris。它最初由国际欧加农公司发现，后来经先灵葆雅公司对该药物进行申请上市，2009年8月14日，美国FDA批准了其上市请求，用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。现该药物属于默克公司的重要产品。 |
| 中间体合成路线 | 阿塞那平具有多条合成路线，但大多已有专利保护， ５－氯－２－苯氧基苯乙酸，是其重要非专利保护路线的关键中间体。 |
| 合成路线 | 关于阿塞那平的合成方法，研究参考国内外相关文献，对相 关反应条件进行了改进，使收率由原来的 1% 提高到3.5% ，以 2，5-二氯苯 乙酮为主要原料，经过醚化、氧化、水解、合环、还原、开环等步骤得到目标 化合物。具体合成路线如左下所示： |
| 药理学 | 阿塞那平治疗精神分裂症（Schizophrenia）和双相障碍（Bipolar disorder）的确切机制仍未十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A（5-HT2A）的拮抗作用有关。阿塞那平与多种多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）受体和组胺受体亚型有高度亲和力，对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（NMPA）受体亦有亲和力。 |
| 药效学 | 阿塞那平对D2和5-HT2A受体有拮抗作用。对5-羟色胺1A（5-HT1A）、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5、5-HT6、5-HT7（抑制常数（Ki）分别为 2.5、4.0、0.06、0.16、0.03、1.6、0.25 和0.13 nmol?L－1），D1、D2、D3、D4、肾上腺素能α1、肾上腺素能α2受体（Ki分别为 1.4、1.3、0.42、1.1、1.2 和1.2 nmol/L以及组胺 H1受体有较高的亲和力（Ki为1.0 nmol/L）；对组胺2（H2）受体有中度的亲和力（Ki为6.2 nmol/L）；对毒蕈碱胆碱受体（Muscarinic cholinergic receptor，M 受体）没有明显的亲和力（对M1的Ki为8 128 nmol/L）。 |
| 药动学 | 阿塞那平舌下给药后，吸收迅速，平均达峰浓度（Cmax）为4 ng/m L，在0.5～1.5 h内血药浓度达到峰值。舌下给药剂量为5 mg时，其绝对生物利用度为35％。当把剂量从5 mg增加到 10 mg（1日2次）时，剂量增加了2倍，而其对应的吸收程度和最大浓度并没有呈线性增加（1.7倍）。口服给药时，阿塞那平的绝对生物利用度更低。阿塞那平分布迅速，分布容积为20～25 L/kg，血浆蛋白结合率为95％。给予1日2次的剂量后3 d内达到稳态浓度。阿塞那平经醛糖酸化代谢，并通过细胞色素 P450酶（主要为 CYP1A2）氧化代谢，平均消除半衰期为24 h，50％的阿塞那平从尿中排泄，40％从粪便中排泄。 |
| 适应证 | 精神分裂症：用于成人急性精神分裂症的治疗。 双相障碍：用于成人急性躁狂或伴有双相Ⅰ型障碍（Bipolar Ⅰdisorder）混合发作的治疗。 |
| 用法与用量 | 不要吞咽或咀嚼阿那塞平舌下片，应放在舌下至完全溶解。在几秒钟内将溶解至唾液内。给药后10 min内应避免进食和饮水。（1）精神分裂症：推荐的起始和目标剂量为 5 mg 舌下含服，每日 2 次。（2）双相障碍：推荐的起始剂量为 1 次 10 mg 舌下含服，每日2次。如果发生不良反应可减至每次5 mg。 |
| 特殊人群 | 孕妇及哺乳妇女应慎用，对于儿童其安全性和有效性尚未确定。肾功能损害者无需调整剂量。严重肝功能损害者禁用。阿塞那平可增加患有老年痴呆精神疾病患者的死亡率，尚未批准用于老年痴呆性精神病的治疗。 |
| 药物相互作用 | 阿塞那平与其他作用于中枢神经系统的药物或酒精合用时应慎用。由于阿塞那平对肾上腺素能α1受体的拮抗作用，可增强某些抗高血压药的作用。阿塞那平不宜与氟伏沙明（Flu-voxamine，CYP1A2 抑制剂）和帕罗西汀（Paroxetine，CYP2D6抑制剂）合用。 |
| 不良反应 | 阿塞那平治疗精神分裂症常见的不良反应有静坐不能、口腔味觉减退和嗜睡。治疗双相障碍的患者时有静坐不能、体重增加、眩晕、EPS不良反应发生。另外，阿塞那平可引起恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖、白细胞减少、QT 间期延长、癫痫发作、认知障碍、自杀企图、吞咽困难，应用时应密切监测。其可产生体重增加、高泌乳素血症的几率较低，并且对葡萄糖或血脂代谢的改变较少。 |
| 参考文献 | [1]惠子,董金华. 阿塞那平(asenapine)[J]. 中国药物化学杂志,2010,02:156. [2]王娟,李华芳. 新型抗精神病药:阿塞那平[J]. 中国新药与临床杂志,2011,12:886-890. [3]李新,马淑涛. 阿塞那平中间体的合成工艺改进[J]. 齐鲁药事,2012,01:1-2. [4]张晓影,郑国钧. 抗精神病药阿塞那平的合成[J]. 化学试剂,2011,12:1135-1137. [5]王来海,张瑞岭,黄素培,王新友. 新型非典型抗精神病药——阿塞那平[J]. 中国药房,2011,01:63-65. |
| 别名 | 阿塞那平;阿森那平/阿塞那平;阿塞那平-13C-D3;阿森那平;阿塞那平杂质对照品、标准品;反式-5-氯-2,3,3A,12B-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-C]吡咯阿塞那平;阿塞那平杂质;反式-5-氯-2,3,3A,12B-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-C]吡咯阿塞那平1KG |
| 英文别名 | 1H-Dibenz(2,3:6,7)oxepino(4,5-C)pyrrole,5-chloro-2,3,3A,12B-tetrahydro-2-methyl-,(3ar,12br)-rel-;1H-Dibenz(2,3:6,7)oxepino(4,5-C)pyrrole,5-chloro-2,3,3A,12B-tetrahydro-2-methyl-,trans-;Asenapine[inn:ban];Einecs265-829-4;Unii-jkz19V908o;(3aR*,12bR*)-5-Chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolemaleate;(3aS,12bS)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole;(3aS,12bS)-5-chloro-2-Methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrroleMaleate |
| 阿塞那平 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| 密度 | 1.231 |
| 储存条件 | Store at +4°C |
过氧化新戊酸叔丁酯(927-07-1 ) | 2-氯-5-氯甲基噻唑(105827-91-6 ) | 4-氯-3-甲基苯甲酸(7697-29-2 ) | 二乙基二硫代氨基甲酸镉(14239-68-0 ) | 4-异丙基甲苯(99-87-6 ) | 1-甲基-咪唑-5-甲酸甲酯(17289-20-2 ) | 二苯并噻吩-4-硼酸(108847-20-7 ) | 戊酸酐(2082-59-9 ) | 3,6-二甲基-2,5-吡嗪二甲醇(909708-65-2 ) | 1-氟-4-硝基萘(341-92-4 ) |
