将氯雷他定加到含氢氧化钠的乙醇溶液中,回流反应.产物经冰乙酸、氯仿提取等处理得地氯雷他定乙酸盐。将其溶于水中,用稀碳酸钾溶液碱化,用氯仿提取.提取液水洗,浓缩,加入己烷浸渍,经重结晶,得地氯雷他定.
1. 氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]的制备
在反应瓶中加入8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶45.g(0.141mol)和甲苯320ml,搅拌溶解,于约80 ºC左右慢慢加入氯甲酸乙酯45.9g(40.4ml,0.423mol),保温在80ºC搅拌反应1h.TLC跟踪,反应毕冷至环境温度,减压蒸除过量的氯甲酸乙酯,剩余物加水450ml和甲苯适量,在60ºC下继续搅拌1h.用NaOH水溶液调至pH10,静置分层,分出有机相,水相再用甲苯提取,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物溶于乙腈中,用活性炭脱色,热过滤,滤液浓缩至结晶浆状物出现,冷至5ºC,结晶全部析出,过滤,干燥得白色固体氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]42.2g,收率78.2%,mp134.5~136ºC,Rf0.51[展开剂:浓氨水/甲醇(1.5:100)]
2. 8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)的合成
在反应瓶中加入乙醇305ml、KOH 150g(2.68mol)和氯雷他定[4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯]39g(0.101mol),在N2保护下搅拌回流反应5~6h.当析出大量固体时即为反应终点$冷却后移至蒸馏装置减压浓缩回收乙醇,剩余物用盐水稀释,用乙酸乙酯提取3次$有机层合并,用水洗,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得到固体8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)粗品24.5g,收率77%,为白色固体,mp154~155 ºC.将粗品用甲基异丁基酮(MIBK)245ml控温在70~80 ºC溶解,若未全溶则补加MIBK适量,冷却加活性炭12.6g,保温搅拌(80ºC)20~30min.热过滤,滤液冷却析晶,过滤,干燥得8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶(地洛他定)纯品22.3g,精制收率91%,mp156.5~157.0 ºC.
为非镇静性的长效三环类抗组胺药,是氯雷他定的活性代谢物.具有选择性对抗外周H1受体的作用,且可抑制炎症介质的释放、超氧负离子的产生等作用.对H1受体的亲和作用是氯雷他定的10～20倍,且无镇静作用和抗胆碱能作用.用于成年人和12岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎(SAR)、慢性特发性荨麻疹(CIU)及不明原因的荨麻疹.
密封储存，储存于阴凉、干燥的库房。冷藏温度为2-8ºC。
常温常压下稳定，避免与强氧化剂接触。
1. 性状：白色结晶性粉末，无臭，味苦。不易吸湿。
2. 密度（g/mL,20℃）：未确定
3. 相对蒸汽密度（g/mL,空气=1）：未确定
4. 熔点（ºC）：150-151
5. 沸点（ºC,常压）：未确定
6. 沸点（ºC，1mmHg）：未确定
7. 折射率(n20/D)：未确定
8. 闪点（ºC）：未确定
9. 比旋光度（º）：未确定
10. 自燃点或引燃温度（ºC）：未确定
11. 蒸气压（mmHg,20ºC）：未确定
12. 饱和蒸气压（kPa,25ºC）：未确定
13. 燃烧热（KJ/mol）：未确定
14. 临界温度（ºC）：未确定
15. 临界压力（KPa）：未确定
16. 油水（辛醇/水）分配系数的对数值：3未确定
17. 爆炸上限（%,V/V）：未确定
18. 爆炸下限（%,V/V）：未确定
19. 溶解性：易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，几乎不溶于水。
1、摩尔折射率：90.05
2、摩尔体积（cm3/mol）：254.3
3、等张比容（90.2K）：676.5
4、表面张力（dyne/cm）：50
5、介电常数：无可用的
6、极化率（10-24cm3）：35.69
7、单一同位素质量：310.123676 Da
8、标称质量：310 Da
9、平均质量：310.8206 Da
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无
2.氢键供体数量:1
3.氢键受体数量:2
4.可旋转化学键数量:0
5.互变异构体数量:无
6.拓扑分子极性表面积24.9
7.重原子数量:22
8.表面电荷:0
9.复杂度:425
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1