恩曲他滨

制备方法

主要有四个方法合成:(1)乙醛酸与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应得到反式五元环化合物,再经引入手性辅基、糖苷化和还原而制得恩曲他滨;(2)L-古洛糖经多步反应而得;(3)5’-核酸酶选择性脱磷酸制得;(4)PLE-A酶水解或手性柱色谱分离制得.方法都需要色谱分离或多次重结晶,收率低,成本高.推荐如下方法路线. (1)二羟基乙酸L-基酯(045-1)的制备 在反应瓶中依次加入50%乙醛酸8.9g(60mmol)、L-醇(L-menthol)32.8g(210mmol)、浓 硫酸1ml和环己烷100ml,搅拌回流脱水2.5h(产生的水从分水器中分离去),冷至室温,水洗、饱和碳酸钠溶液调PH至5,加入新配制的亚硫酸氢钠12.5g(120mmol)水溶液200ml,室温搅拌24h,分取水层,环己烷80ml洗,用饱和碳酸钠溶液调至 PH7,滴加(搅拌下)37%甲醛溶液14.6ml,搅拌4h,有白色固体析出,冷却至0 oC,过滤,水洗滤饼,抽干,干燥得045-1 11.4g,收率82.5%,mp76~78 oC (2).(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-基酯(045-3)的制备 在反应瓶中加入乙酸1ml、甲苯50ml和045-1 10.0g(43.4mmol),搅拌回流脱水4h.冷却,加入2,5-二噻烷-1,4-二醇(2,5-dithiane-1,4-diol) 045-2 3.3g(21.7mmol),在70 oC 搅拌1h,过滤,滤液浓缩至20ml,冷至0~5 oC ,搅拌下滴加三乙胺0.6ml的正己烷溶液60ml,将悬浮混合物于0~5 oC 搅拌8h产生的白色固体过滤,干燥,得白色固体045-3 10.2g,收率81.5%,mp98~100 oC . (3)(2R,5R)-(5-氟胞嘧啶-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-基酯(045-5)的制备 在反应瓶中加入045-3 6.0g(20.8mmol)、无水DMF 1.7ml和二氯甲烷60ml,搅拌冷至8 oC 左右,滴加氯化亚砜1.6ml(21.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液,10~15 oC 搅拌2h,减压浓缩至18ml,得氯化物045-4,冷至室温备用. 在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶2.7g(20.8mmol)、硫酸铵0.1g和六甲基二硅胺烷5ml(24.0mmol)以及甲苯8ml,搅拌回流1h.回流毕,滴加三乙胺2.9ml,缓慢回流下滴加上述氯化液045-4.回流2h,冷至30~35 oC ,加三乙胺(1.5ml)的水(24ml)溶液,悬浮液搅拌约45min,滴加正己烷24ml,搅拌过夜,过滤,滤饼用水洗,抽干,干燥,得灰白色固体045-5 4.2g,收率50.5%,mp216~218 oC . (4)恩曲他滨(045)的合成 在反应瓶中加入磷酸氢二钾2.7g和水3ml,搅拌下冷却至20 oC ,加入045-5 2.0g(5.0mmol)和无水乙醇15ml,滴加含有25% NaOH溶液0.04 ml的硼氢化钾0.8g(14.8mmol)水(4ml)溶液,在15~30 oC 搅拌2h.用1mol/L盐酸调至PH4~4.5,分解剩余的硼氢化钾,再用2mol/L NaOH溶液调至PH6.2~7.2,用甲苯提取除去L-醇,水层减压浓缩至干,剩余物加入无水乙醇30ml,加热至60~70 oC ,趁热过滤除去无机盐,滤液减压浓缩至15ml体积,再加入乙酸乙酯30ml,冷却结晶,过滤,干燥,得白色固体045 1.0g,收率80.9%,mp184~186 oC .

合成制备方法

主要有四个方法合成:(1)乙醛酸与2,5-二噻烷-1,4-二醇反应得到反式五元环化合物,再经引入手性辅基、糖苷化和还原而制得恩曲他滨；（2）L-古洛糖经多步反应而得;(3)5’-核酸酶选择性脱磷酸制得;(4)PLE-A酶水解或手性柱色谱分离制得.方法都需要色谱分离或多次重结晶,收率低,成本高.推荐如下方法路线.

(1)二羟基乙酸L-基酯(045-1)的制备

在反应瓶中依次加入50%乙醛酸8.9g(60mmol)、L-醇（L-menthol）32.8g(210mmol)、浓

硫酸1ml和环己烷100ml,搅拌回流脱水2.5h(产生的水从分水器中分离去),冷至室温,水洗、饱和碳酸钠溶液调PH至5，加入新配制的亚硫酸氢钠12.5g(120mmol)水溶液200ml,室温搅拌24h,分取水层,环己烷80ml洗,用饱和碳酸钠溶液调至

PH7,滴加(搅拌下)37%甲醛溶液14.6ml,搅拌4h,有白色固体析出,冷却至0 ºC,过滤,水洗滤饼,抽干,干燥得045-1 11.4g,收率82.5%,mp76~78 ºC

(2).(2R,5R)-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-基酯（045-3）的制备

在反应瓶中加入乙酸1ml、甲苯50ml和045-1 10.0g(43.4mmol),搅拌回流脱水4h.冷却,加入2,5-二噻烷-1,4-二醇(2,5-dithiane-1,4-diol) 045-2 3.3g(21.7mmol),在70 ºC 搅拌1h,过滤,滤液浓缩至20ml,冷至0~5 ºC ,搅拌下滴加三乙胺0.6ml的正己烷溶液60ml,将悬浮混合物于0~5 ºC 搅拌8h产生的白色固体过滤,干燥,得白色固体045-3 10.2g,收率81.5%,mp98~100 ºC .

(3)(2R,5R)-(5-氟胞嘧啶-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-基酯(045-5)的制备

在反应瓶中加入045-3 6.0g(20.8mmol)、无水DMF 1.7ml和二氯甲烷60ml,搅拌冷至8 ºC 左右,滴加氯化亚砜1.6ml(21.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液,10~15 ºC 搅拌2h,减压浓缩至18ml,得氯化物045-4,冷至室温备用.

在反应瓶中加入5-氟胞嘧啶2.7g(20.8mmol)、硫酸铵0.1g和六甲基二硅胺烷5ml(24.0mmol)以及甲苯8ml,搅拌回流1h.回流毕,滴加三乙胺2.9ml,缓慢回流下滴加上述氯化液045-4.回流2h,冷至30~35 ºC ,加三乙胺(1.5ml)的水(24ml)溶液,悬浮液搅拌约45min,滴加正己烷24ml,搅拌过夜,过滤,滤饼用水洗,抽干,干燥,得灰白色固体045-5 4.2g,收率50.5%,mp216~218 ºC .

(4)恩曲他滨(045)的合成

在反应瓶中加入磷酸氢二钾2.7g和水3ml,搅拌下冷却至20 ºC ,加入045-5 2.0g(5.0mmol)和无水乙醇15ml,滴加含有25% NaOH溶液0.04 ml的硼氢化钾0.8g(14.8mmol)水(4ml)溶液,在15~30 ºC 搅拌2h.用1mol/L盐酸调至PH4~4.5,分解剩余的硼氢化钾,再用2mol/L NaOH溶液调至PH6.2~7.2,用甲苯提取除去L-醇,水层减压浓缩至干,剩余物加入无水乙醇30ml,加热至60~70 ºC ,趁热过滤除去无机盐,滤液减压浓缩至15ml体积,再加入乙酸乙酯30ml,冷却结晶,过滤,干燥,得白色固体045 1.0g,收率80.9%,mp184~186 ºC .

用途简介

本品为一种新型核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐,5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链,与主链结合,导致链终止,从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶活性。临床上它与其他抗逆转录病毒药物联合用药,用于成人HIV-1(艾滋病)的治疗,以及乙型肝炎的治疗.

用途

本品为一种新型核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐,5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链,与主链结合,导致链终止,从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV DNA聚合酶活性。临床上它与其他抗逆转录病毒药物联合用药，用于成人HIV-1(艾滋病)的治疗,以及乙型肝炎的治疗.