左舒必利(23672-07-3)

左舒必利(23672-07-3)的性状：
    1.无色结晶性粉末，无味。
    2.几不溶于甲醇、乙醚、氯仿、苯或水。
    3.熔点185～187℃。
    4.急性毒性LD₅₀小鼠，大鼠(mg/kg)：2450，2600口服；210，270腹腔注射。
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左舒必利(23672-07-3)的用途：
    该药为舒必利的左旋体，二者作用和用途相似，但该药的用量仅一半或更少，因而毒副作用亦小。
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1.左舒必利(23672-07-3)的生产方法：
    (1)方法一：
    ①其制备和舒必利相同，只不过是2-氨甲基-1-乙基吡咯烷在和2-甲氧基-5-氨基磺酰苯甲酸甲酯反应前，先进行化学拆分，得S型后再反应。
    ②室温下，把消旋的2-氨甲基-1-乙基吡咯烷滴加到D-(－)-酒石酸的水溶液中，搅拌。再加入无水乙醇，在冰箱中放置过夜。滤集固体，和甲醇一起回流，热滤，干燥得酒石酸盐，收率36.8%。
    ③该盐和氢氧化钠水溶液于室温下搅拌，氯仿萃取。萃取液干燥后浓缩，减压蒸馏，收集65℃/2.0kPa的馏分，得S-(－)-2氨甲基-1-乙基吡咯烷，收率43.5%。
    ④得到的S型的吡咯烷，和2-甲氧基-5-氨基磺酰苯甲酸甲酯在乙二醇中，于120℃搅拌。冷至5℃过滤，得到的粗品用95%乙醇重结晶，得左舒必利(23672-07-3)，收率72.6%，熔点184～186℃，[α]²³_D-66.4°(C=0.5，二甲基甲酰胺)。

    (2)方法二：
    以左旋脯氨酸为原料，经酰化、还原、氯化、氨化和缩合五步反应得左舒必利。
    ①L-脯氨酸溶于水，滴加乙酐。在90℃搅拌，冷却，抽滤，少量冰水洗。滤液浓缩至1/2体积，加异丙醇。滤集结晶，干燥得酰化产物L-N-乙酰脯氨酸，收率90%。
    ②将其溶于四氢呋喃中，缓慢滴入氢化铝锂的四氢呋喃溶液，回流。在冰浴冷却下，先滴加四氢呋喃和水的混合液，再滴加20%氢氧化钠溶液。过滤，滤液干燥，再过滤。蒸出溶剂，收集76～78℃/2.0kPa馏分，得化合物(Ⅰ)，收率79.8%。
    ③将化合物(Ⅰ)溶于二氯甲烷，在冰浴冷却下，缓慢滴加氯化亚砜，室温搅拌后再回流。浓缩至干，加入无水乙醇-氨溶液，20℃搅拌。蒸去溶剂，加入水，50%氢氧化钠调至pH值10。乙醚提取，干燥，过滤，蒸去溶剂，收集70～74℃/1.6kPa馏分，得化合物(Ⅱ)，收率65%。
    ④化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)溶于乙二醇，在80～85℃搅拌，并蒸出生成的甲醇。冷却，过滤，乙醇重结晶，得左舒必利(23672-07-3)，收率75%，熔点186～187℃，[α]²⁰_D-68.79°(c＝1%，二甲基甲酰胺)。

2.左舒必利(23672-07-3)的用法用量：
    治疗精神病，每日600～800mg，分次肌注。随之口服1.2～1.6g/d，维持剂量减至400～600mg/d。治疗神经机能病、偏头痛和肠痉挛，剂量每日100～200mg。镇吐和治疗胃及十二指肠溃疡每日150～300mg。 

3.左舒必利(23672-07-3)的药理作用：
    本品的特点是对人和狗具有非常强大的阻断阿扑吗啡致吐作用，减轻阿扑吗啡致大鼠强直痉挛作用和减少阿扑吗啡致小鼠自主运动抑制的作用。本品能增加多巴胺更新并使多巴胺代谢物的蓄积增加，但又不影响对多巴胺敏感的腺苷酸环化酶的活性。

    本品似乎是作用于非依赖环磷腺苷的多巴胺受体(D2-受体)，这显然是它以自身受体生理剂量多巴胺的特异性拮抗剂身份起作用的。本品的这种作用可以解释这类药物具有两种不同作用的性质，即小剂量时为抗忧郁作用，大剂量时为抗精神分裂症作用。

    一些忧郁性疾病，可能通过自我抑制机理使病情恶化，小剂量的本药能优先地阻断多巴胺对自身受体的作用，从而使多巴胺能神经元从自我抑制的机理中解脱出来，大剂量的左舒必利可能通过拮抗多巴胺对后D2-受体的作用，从而改善精神分裂症的行为活动及某些临床特征，如幻觉、妄想和思维障碍。

    本品从胃肠道吸收，从尿液及粪便中排出，半衰期8～9h，动物实验表明不能很快越过胎盘屏障。LD₅₀小鼠(腹膜下注射)210mg/kg，(口服)2450mg/kg；大鼠(静脉注射)53mg/kg，(腹膜下注射)270mg/kg，(口服)2600mg/kg；家兔(静脉注射)42mg/kg，(口服)>1500mg/kg。对大鼠及家兔进行3个月、6个月的亚急性和慢性毒理学研究。腹膜内注射25mg/kg或口服250mg～300mg/kg本品，未发现任何异常反应。有些动物腹膜内注射50mg/kg或口服给药500～600mg/kg时，可见肝功能轻度异常。

    左旋与右旋体药动学无差异，人静注50mg和100mg，半衰期分别为4.3h和6.5h，左旋体在24h内65%以原形由尿中排出。 

4.适应症：
    本品作用与氯丙嗪相似，有抗精神病作用，也有镇吐及抑制胃液分泌作用。 

5.不良反应：
    与氯丙嗪相似。 

6.制剂：
    片剂：25mg，50mg，100mg；注射剂：25mg/2ml，50mg/2ml；口服滴剂：2.5%，每瓶20ml。

7.其他：
    ①疏水参数计算参考值(XlogP)：0.6；
    ②氢键供体数量：2；
    ③氢键受体数量：6；
    ④可旋转化学键数量：6；
    ⑤互变异构体数量：2；
    ⑥拓扑分子极性表面积(TPSA)：102。
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