C21H21ClN4OS
1. 6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和溴乙酸在多聚磷酸作用下，进行酰化反应，得到化合物(Ⅱ)。再和三乙基氢化硅及三氟乙酸，在室温下搅拌，得到化合物(Ⅲ)。最后和N-(3-苯并异噻唑基)哌嗪，在含碳酸钠的MIBK中反应。得到产物。
2. 2,5-二氯-4-甲基/硝基苯的制备
在反应瓶中加入浓硫酸24ml和冰醋酸10ml,搅拌下用冰水浴冷却至10 ºC,在10ºC下一次性加入2,5-二氯甲苯18.7g(0.116mol),再在搅拌下于10ºC滴加浓硫酸8.2ml和70%硝酸8.2ml的混合物(预先冷却后加入).10min内滴加完.滴毕,反应混合物慢慢升至室温,于室温下搅拌反应2h.然后将反应混合物冷至10ºC(在冰浴冷却下),加入冰和二氯甲烷,静置分层,水层用二氯甲烷提取,合并有机层,用水洗涤2次,再用饱和的NaHCO3水溶液洗涤2次,用盐水洗涤1次.用无水MgSO4干燥,过滤,滤液在真空下蒸除溶剂,剩余物(粗品2,5-二氯-4-甲基/硝基苯)用异丙醇30ml结晶,得亮黄色固体2,5-二氯-4-甲基/硝基苯13.4g,收率56%.
3. 2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯的制备
在反应瓶中加入上步反应制备的化合物2,5-二氯-4-甲基/硝基苯50g(0.24mol)、四氢呋喃(THF)200ml和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷63.3g(0.364mol),搅拌加热至回流,搅拌回流反应8h.将反应混合物冷却至室温,在搅拌下慢慢倾倒入己烷3000ml中,析出固体,过滤,得暗红色固体2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯,经干燥得量为36.9g,收率58%,mp173~175ºC.
4. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯的制备
在反应瓶中加入上步反应产物2,5-二氯-4-(2-二甲基氨基乙烯基)-硝基苯15g(0.057mol)、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-哌嗪18.9g(0.086mol)和乙酸150ml,在室温下和N2保护下搅拌反应过夜.在搅拌下将浆状反应液倾倒入己烷300ml和异丙醇300ml的混合溶剂中,析出固体,过滤.滤饼用己烷洗涤,抽干,干燥,得砖红色固体2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯23.4g,收率93%,mp194~195 ºC.
5. 2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯的制备
在反应瓶中加入上步制备的烯胺2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙烯基)硝基苯22.5g(0.052mol)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)340ml和乙酸17.8ml,在N2保护下搅拌分批加入三乙酰氧氢硼化
钠21.9g(0.100mol),然后在室温下(N2保护)搅拌反应过夜.向反应混合物中加入碳酸钠水溶液,再加入乙酸乙酯300ml,充分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,依次用水洗、盐水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液降温析晶(或适当浓缩到有少量固体析出后降温析晶),过滤,滤饼用乙腈重结晶,过滤,干燥,得2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯16.14g,收率71%,mp153~157ºC.
6. 5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯的制备
在反应瓶中加入上步制备的化合物2,5-二氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)硝基苯2.4g(5.5mol)、丙二酸二甲酯1.8g(13.7mol)和N-甲基吡咯烷(NMB)24ml,搅拌,用N2将混合液鼓泡,以除去氧气(鼓泡吹15min).一次性向该溶液中加入粉状KOH0.77g(13.7mol),加热至40~45ºC,在该温度下保温搅拌反应5h.冷却至室温,加乙酸乙酯稀释,充分搅拌后,反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤,然后用盐水洗涤.分取有机层,用无水MgSO4干燥.过滤,滤液蒸除溶剂,剩余物经快速硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/己烷(体积比4:6)], 得亮黄色固体5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基) -1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯1.32g,收率45%,mp128~131ºC.
7. 5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸的制备
在反应瓶中加入上步制备的化合物5-氯-4-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-2-(双-(甲氧羰基)甲基)-硝基苯4.4g(8.3mol)和3mol/L盐酸90ml,搅拌加热至回流,搅拌回流反应20h.冷却至析出沉淀完全,过滤,滤饼于真空下干燥,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸4g,收率95%,mp209~212ºC.
8. 5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)的合成
在反应瓶中加入甲醇62ml,搅拌下冷至-10 ºC,在N2保护下#慢慢滴入亚硫酰氯(SOCl2)1ml(13.5mol),滴毕,一次性加入上步反应产物5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸固体4g(一批量)(8.7mmol).移去冷却浴,将混合物加热至回流,搅拌回流反应3h.真空下蒸除反应液中甲醇,剩余物加入乙酸乙酯和碳酸钠水溶液,搅拌充分后静置分层,水溶液层用乙酸乙酯提取2次.合并有机层,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,得5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物3g,收率94%,直接用于下述反应.
在反应瓶中加入上述制备的5-(2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基)-4-氯-2-硝基苯乙酸酯的油状物2.4g(5mmol)、四氢呋喃(THF)24ml和乙醇24ml,搅拌溶解,加入水16ml和连二亚硫酸钠(Na2S2O4)2.03g(11.6mmol),将混合物加热至回流,搅拌回流反应10min后,固体物已溶解,再向反应混合物加入连二亚硫酸钠1.3g(7.5mmol)和水适量,将反应混合物置于蒸汽浴加热搅拌反应4h.冷却,加入6mol/L盐酸8.4ml,反应混合物再搅拌加热反应15min,(于蒸汽浴中加热).用Na2CO3将反应混合物调至碱性,析出固体过滤,滤饼用四氢呋喃重结晶得5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮)0.8g,收率约40%.
将齐拉西酮(游离碱)按常法用HCl气体的无水乙醇溶液或乙醚溶液处理即可制得其盐酸盐.
1.精神抑制药。多巴胺D2-血清素5HT2拮抗剂。 2.本品为非典型抗精神病药$在体外#本品
对多巴胺D2、D3、5-HT2A、5-HT2C、5-HT1A、5-HT1D和α1-肾上腺素受体的亲和性很强(Ki分别为4.8nmol/L、7.2nmol/L、0.4nmol/L、1.3nmol/L、3.4nmol/L、2nmol/L和10nmol/L);对组胺H1受
体的亲和性中等(Ki=47nmol/L).本品对多巴胺D2、5-HT2A、5-HT1D具拮抗作用,对5-HT1A受体起激动作用#且能抑制突触对5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,然而对其他受体/结合位点无明显亲和力,包括胆碱能毒蕈碱受体(IC50>1nmol/L).本品的作用机制尚不清楚.本品可能通过对多巴胺D2和5-HT2的联合拮抗作用而产生抗精神分裂症疗效.临床上用于治疗精神分裂症.
盐酸噻帕西酮：C21H21ClN4OS.HCl?H2O。[138982-67-9]。也以半水合物出现，熔点＞300℃。
性状：游离碱从四氢呋喃结晶。
熔点（ºC）：>300
1、 摩尔折射率：114.09
2、 摩尔体积（cm3/mol）：301.4
3、 等张比容（90.2K）：844.0
4、 表面张力（dyne/cm）：61.4
5、 极化率（10-24cm3）：45.22
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4
2.氢键供体数量:1
3.氢键受体数量:5
4.可旋转化学键数量:4
5.互变异构体数量:3
6.拓扑分子极性表面积76.7
7.重原子数量:28
8.表面电荷:0
9.复杂度:573
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1