紫杉醇

制备方法

1.紫杉醇的制造方法有三种。第一种是合成法,第二种是细菌培养法,第三种是从红豆杉中直接分离制取。前两种方法虽已取得重大研究成果,但均未实现产业化,目前从天然或栽培的红豆杉中分离仍是生产紫杉醇的主要途径。其分离过程一般是甲醇或乙醇浸出(或超离界提取)→己烷脱酯→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→多次硅胶柱层析→制备性HPLC、TLC、HSCCC纯化→重结晶得产品。由于硅胶柱层析很难将紫杉醇与另一衍生物Cephalomannine分开且产品收率低,Kingston等人采用O3选择性氧化Cephalomannine分子中的烯键,然后再经硅胶柱层析将紫杉醇纯化。近年来,采用高分子树脂进行红豆杉粗提物的脱色及分离取得很大进度,克服了原各种分离方法收率低、产量小、成本高、生长周期长等问题。 2. 7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ的制备 在反应瓶中加入10-脱乙酰卡巴亭Ⅲ1.0g(1.8mmol)和无水吡啶100ml,搅拌溶解,在通N2保护下,缓慢滴加三乙基氯硅烷6.7ml(6.0g,40mmol),滴毕#反应液呈黄色#降温至0oC,于0oC下搅拌反应24h.加乙酸乙酯200ml和水200ml,充分搅拌后静置分层,分取有机层,用饱和硫酸铜溶液(300ml×3),洗涤,直至将过量的吡啶全部除去,用水100ml洗涤,再用饱和NaCl水溶液100ml洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,浓缩剩余物经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)洗脱#得化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.12g,收率79%,mp256~257 oC(二氯甲烷/戊烷). 3. 7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ的制备 在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.0g(1.5mmol)和无水吡啶43ml,降温至0oC,搅拌滴加乙酰氯0.6ml,滴毕,仍在0oC下继续搅拌反应20h.加乙酸乙酯和水各50ml,充分搅拌,静置分层,用乙酸乙酯(30ml×2)提取水相,合并有机相,用饱和硫酸铜溶液洗涤至吡啶完全除去,然后依次序用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤. 无水NaSO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,浓缩剩余液经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)],得7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.03g, 收率86%,mp253~254oC(二氯甲烷/戊烷). 4. [2aR-[2aα,4β, 4aβ, 6β,9α-(αR*, βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸6,12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸并 苯并 氧杂丁环-9-基酯(紫杉醇)的合成 在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.0g(1.4mmol)和无水甲苯70ml, 搅拌溶解, 再在搅拌下加入N-苯甲酰-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸[N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserine]1.3g(4.6mmol),再加入碳化双(环己基亚胺)DCC470mg(4.5mmol),搅拌反应5min,后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)350mg(2.8mmol)搅拌4min, 加热至75oC,搅拌反应10h.冷却至室温,用适量乙酸乙酯稀释,静置分层,分取有机层,依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,用水洗2次用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,剩余浓缩液经硅胶柱色谱纯化,得C-7保护的紫杉醇衍生物,将其溶于预先冷至0oC的含0.5%盐酸的乙醇溶液62ml中,于0oC下通N2保护搅拌30h(用TLC跟踪确认衍生物完全消失,反应即达终点,停止反应).反应液用乙酸乙酯450ml稀释,搅拌均匀后,用水洗涤,静置分层.分取有机层,再用水洗涤5次,用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,经硅胶[230~400目硅胶-60(Merck)]柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比90:10)],得含目的产物的洗脱液经后处理后的产物,再将其用含水甲醇结晶,得9..mg,收率89%,mp194~195 oC.

合成制备方法

1.紫杉醇的制造方法有三种。第一种是合成法，第二种是细菌培养法，第三种是从红豆杉中直接分离制取。前两种方法虽已取得重大研究成果，但均未实现产业化，目前从天然或栽培的红豆杉中分离仍是生产紫杉醇的主要途径。其分离过程一般是甲醇或乙醇浸出(或超离界提取)→己烷脱酯→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→多次硅胶柱层析→制备性HPLC、TLC、HSCCC纯化→重结晶得产品。由于硅胶柱层析很难将紫杉醇与另一衍生物Cephalomannine分开且产品收率低，Kingston等人采用O3选择性氧化Cephalomannine分子中的烯键，然后再经硅胶柱层析将紫杉醇纯化。近年来，采用高分子树脂进行红豆杉粗提物的脱色及分离取得很大进度，克服了原各种分离方法收率低、产量小、成本高、生长周期长等问题。

2.       7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ的制备

在反应瓶中加入10-脱乙酰卡巴亭Ⅲ1.0g(1.8mmol)和无水吡啶100ml,搅拌溶解,在通N2保护下,缓慢滴加三乙基氯硅烷6.7ml(6.0g,40mmol),滴毕#反应液呈黄色#降温至0ºC,于0ºC下搅拌反应24h.加乙酸乙酯200ml和水200ml,充分搅拌后静置分层,分取有机层,用饱和硫酸铜溶液(300ml×3),洗涤,直至将过量的吡啶全部除去,用水100ml洗涤,再用饱和NaCl水溶液100ml洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,浓缩剩余物经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)洗脱#得化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.12g,收率79%,mp256~257 ºC(二氯甲烷/戊烷).

3.       7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ的制备

在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.0g(1.5mmol)和无水吡啶43ml,降温至0ºC,搅拌滴加乙酰氯0.6ml,滴毕,仍在0ºC下继续搅拌反应20h.加乙酸乙酯和水各50ml,充分搅拌,静置分层,用乙酸乙酯(30ml×2)提取水相,合并有机相,用饱和硫酸铜溶液洗涤至吡啶完全除去,然后依次序用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤. 无水NaSO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,浓缩剩余液经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)],得7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.03g, 收率86%,mp253~254ºC(二氯甲烷/戊烷).

4.       [2aR-[2aα,4β, 4aβ, 6β,9α-(αR*, βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸6,12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基酯(紫杉醇)的合成

在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.0g(1.4mmol)和无水甲苯70ml, 搅拌溶解, 再在搅拌下加入N-苯甲酰-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸[N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserine]1.3g(4.6mmol),再加入碳化双(环己基亚胺)DCC470mg(4.5mmol),搅拌反应5min,后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)350mg(2.8mmol)搅拌4min, 加热至75ºC,搅拌反应10h.冷却至室温,用适量乙酸乙酯稀释,静置分层,分取有机层,依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,用水洗2次用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,剩余浓缩液经硅胶柱色谱纯化,得C-7保护的紫杉醇衍生物,将其溶于预先冷至0ºC的含0.5%盐酸的乙醇溶液62ml中,于0ºC下通N2保护搅拌30h(用TLC跟踪确认衍生物完全消失,反应即达终点,停止反应).反应液用乙酸乙酯450ml稀释,搅拌均匀后,用水洗涤,静置分层.分取有机层,再用水洗涤5次,用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,经硅胶[230~400目硅胶-60(Merck)]柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比90:10)],得含目的产物的洗脱液经后处理后的产物,再将其用含水甲醇结晶,得9..mg,收率89%,mp194~195 ºC.

用途简介

紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

用途

1.可用于治疗转移性卵巢癌及乳腺癌；也用于治疗小细胞和非细胞肺癌、宫颈癌、抗化疗白血病等。

2.本品为一种抗癌新药.它对难治的晚期转移性卵巢癌或乳腺癌有良好的抗癌活性,对小细胞和非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部癌等也有一定的活性.作用机理是促使细胞内形成稳定的微管束,以干扰细胞周期后的G2有丝分裂,并抑制其细胞复制.主要用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌,也用于治疗鳞状细胞癌、头颈部癌和黑色素瘤.