艾法韦瑞

  • 基本信息
  • 制备方法及用途
  • 物化性质
  • 安全信息
  • 结构与计算化学
  • 上游产品
  • 下游产品

艾法韦瑞 基本信息

中文名称:
艾法韦瑞 
中文别名:
依法韦仑;
(4S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢唑-2-酮;
依发韦仑 
英文名称:
Efavirenz
英文别名:
efavirenz;
Efavirenz (200 mg);
Efavirenz;
MDP-266;
(S)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one;
SUSTIVA;
Stocrin;
DMP 266;
EFAVIRNEZ 
CAS No.:
154598-52-4
分 子 式:

C14H9ClF3NO2

分 子 量:
315.675
精确分子量:
315.02700
PSA:
38.33000
InChI:
InChI=1/C14H9ClF3NO2/c15-9-3-4-11-10(7-9)13(14(16,17)18,21-12(20)19-11)6-5-8-1-2-8/h3-4,7-8H,1-2H2,(H,19,20)/t13-/m0/s1
危险品标志:

 

风险术语:
50
分子结构式:
SDS:
查看

艾法韦瑞 制备方法及用途

制备方法

1.对氯苯胺溶于氯仿和饱和碳酸钠水溶液,滴加2,2-二甲基丙酰氯。加毕,在室温搅拌,过滤收集固体,滤液分层,分出的氯仿层用盐水洗,干燥,浓缩。浓缩得到的物质和上述得到的固体一起用煮沸的乙酸乙酯 己烷重结晶,得N-2,2-二甲基丙酰基对氯苯胺。将该酰化物溶于四氢呋喃,滴加正丁基锂的己烷溶液,搅拌,再滴加三氟乙酸乙酯,加入盐酸和乙酸乙酯,分出有机层,用盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到的物质在盐酸中回流,冷却,加入乙酸乙酯,用浓氨水调至碱性。分出有机层,用盐水洗涤,干燥,浓缩,得到2-三氟乙酰基-4-氯苯胺。将环丙基乙炔溶于四氢呋喃,滴加乙基溴化镁的乙醚溶液进行反应,完毕后,加入2-三氟乙酰基-4-氯苯胺,再滴加饱和的氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取,萃取液合并后用盐水洗,干燥,浓缩,得烷化产物。将其和羰基二咪唑溶于无水四氢呋喃。然后减压蒸出溶剂,加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液和有机层合并,用盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经干燥、减压浓缩,得到消旋的依非韦仑。将其和(-)樟脑酰氯在二氯甲烷反应,然后在正丁醇中,加入盐酸反应,拆分得光学活性的依非韦仑。2.合成文献较多,见文献.推荐文献的路线和方法(1)N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(041-2)的制备在反应瓶中加入对氯苯胺(041-4)127.57g(1mol)、氯仿1200ml和饱和的Na2CO3水溶液1200ml,搅拌混合,于1h内滴加2,2-二甲基丙酰氯129ml(1.05mol),滴加过程中应剧烈搅拌,滴毕,反应混合物于环境温度下继续搅拌反应23h.析出白色晶体过滤收集,滤液转至分液漏,分取有机层(氯仿层),依次用水和盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物与上述过滤出的固体合并,用煮沸的乙酸乙酯/己烷重结晶,得化合物041-2 185.6g,收率87.8%,该化合物为白色结晶性固体.(2).1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(041-3)的制备往预先干燥好的反应瓶中加入上步制备的化合物041-2 100g(472mmol)和干燥的THF 1000ml,于搅拌下用冰浴冷却至0 oC,于该温度下滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5mol/L)387ml(968mmol),滴加过程中保持内温低于5 oC,1h内滴加毕,在0 oC拌反应1h.在保持反应过程中,反应液中产生橙色沉淀.向该混合物中再滴加1,1,1-三氟乙酸乙酯115ml(968mmol),于1h加完,加毕,继续搅拌30min.加入5%盐酸适量终止反应.反应混合物中加入乙酸乙酯1000ml释,搅拌充分后静置分层.分取有机层用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得160g黄色油状物.将其悬浮于3mol/L盐酸1000ml中.溶液搅拌回流24h.冷却,加入乙酸乙酯1000ml稀释,混合物用浓氨水调至PH呈碱性.静置分层,取有机层用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩液经硅胶柱(1.5kg硅胶)色谱分离(洗脱剂:15%乙酸乙酯的己烷溶液),含目的物的洗脱液减压浓缩至干,得到的固体用煮沸的己烷重结晶,得化合物041-3 57g,率54%,为亮黄色晶体,mp91~92 oC(纯品)。(3)。2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇(041-5)的制备在反应瓶中加入THF 250ml和环丙基乙炔(041-4)23g(0.348mol),搅拌溶解,于1h内搅拌下滴加3mol/L乙基溴化镁的乙醚溶液116ml(0.348mol).加毕,于0 oC 拌反应1h.然后在40 oC 搅拌反应3h.将反应液再冷却至0 oC ,在5min内往该反应液中分批加入上步制备的化合物041-3 15.56g(0.0696mol),加毕,在0 oC 拌反应1.5h.再在0 oC 滴加饱和的氯化铵水溶液700ml终止反应.反应混合物用乙酸乙酯(400ml*2)提取,合并有机相,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液经浓缩得到黄色固体,用煮沸的己烷重结晶(沸己烷最终体积100ml),得14.67g,母液浓缩处理可回收041-5 2.1g,合计得041-5 16.77g,mp153~154 oC .(4).(+-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(041-6)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物041-5 15.00g(0.0518mol)和1,1’-羰基二咪唑(CDD)41.98g(0.259mol)的干燥的THF250ml溶液,在氩气保护下于55 oC 搅拌反应0C;$利用旋转蒸发器将反应液中溶剂减压蒸除,剩余物加入乙酸乙酯500ml和水400ml,分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯再提取一次,合并提取液和有机层,用2%盐酸(200ml*2)洗涤,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,最后用盐水洗涤.无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩回收溶剂,得到剩余物16.42g,固体,将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得041-6 12.97g品,为白色结晶,mp178~180 oC .(5)6-氯-1-(1S)-樟脑酰基-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(041-7)的制备在反应瓶中加入上步制备的化合物041-6 (即消旋的Efavirenz)12.97g(0.041mol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.02g(0.0083mol)和(-)樟脑酰氯[(-)-camphanic acid chloride]14.22g(0.06556mol)的干燥二氯甲烷350ml溶液,搅拌,在冰浴冷却下和氩气保护下加入三乙胺22.84ml(0.164mol).移去冰浴,自然升至室温,搅拌反应75min(TLC跟踪,用4%的乙酸乙酯的氯仿溶液作展开剂,点样展开,原料斑点消失,反应则基本完成).将反应液用氯仿500ml稀释,然后用10%的柠檬酸洗涤2次,用水洗1次,盐水洗1次.无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩回收溶剂,剩余物为无色泡沫状物,加入己烷200ml煮沸并研碎,冷却至室温,过滤,滤饼用少量冷己烷洗涤,抽干,真空干燥,得041-7 7.79g,白色晶体,mp164~165 oC纯度99.2%(HPLC法)(6)。(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(艾法韦瑞)(041)的合成在反应瓶中加入上步制备的化合物041-7 7.5g(0.01512mol)和正丁醇150ml,在氩气保护下升温至60oC搅拌溶解,再加入1mol/L盐酸10ml,仍保持反应混合物在60oC,搅拌反应72h.用NaHCO3水溶液中和,真空蒸除正丁醇.剩余物用THF150ml溶解,加入2mol/L氢氧化锂(LiOH)50ml,于室温搅拌3h.用乙酸乙酯稀释,搅拌充分后用水洗2次,用盐水洗涤1次,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得白色固体,将其用热己烷重结晶,得041 3.43g,为白色晶体,mp131~132oC

合成制备方法

1.对氯苯胺溶于氯仿和饱和碳酸钠水溶液,滴加2,2-二甲基丙酰氯。加毕,在室温搅拌,过滤收集固体,滤液分层,分出的氯仿层用盐水洗,干燥,浓缩。浓缩得到的物质和上述得到的固体一起用煮沸的乙酸乙酯己烷重结晶,得N-2,2-二甲基丙酰基对氯苯胺。将该酰化物溶于四氢呋喃,滴加正丁基锂的己烷溶液,搅拌,再滴加三氟乙酸乙酯,加入盐酸和乙酸乙酯,分出有机层,用盐水洗涤,干燥,减压浓缩,得到的物质在盐酸中回流,冷却,加入乙酸乙酯,用浓氨水调至碱性。分出有机层,用盐水洗涤,干燥,浓缩,得到2-三氟乙酰基-4-氯苯胺。将环丙基乙炔溶于四氢呋喃,滴加乙基溴化镁的乙醚溶液进行反应,完毕后,加入2-三氟乙酰基-4-氯苯胺,再滴加饱和的氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取,萃取液合并后用盐水洗,干燥,浓缩,得烷化产物。将其和羰基二咪唑溶于无水四氢呋喃。然后减压蒸出溶剂,加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液和有机层合并,用盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤,经干燥、减压浓缩,得到消旋的依非韦仑。将其和(-)樟脑酰氯在二氯甲烷反应,然后在正丁醇中,加入盐酸反应,拆分得光学活性的依非韦仑。

2.

合成文献较多,见文献[6-12].推荐文献[6,7]的路线和方法

(1)N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(041-2)的制备

在反应瓶中加入对氯苯胺(041-4)127.57g(1mol)、氯仿1200ml和饱和的Na2CO3水溶液1200ml,搅拌混合,于1h内滴加2,2-二甲基丙酰氯129ml(1.05mol),滴加过程中应剧烈搅拌,滴毕,反应混合物于环境温度下继续搅拌反应23h.析出白色晶体过滤收集,滤液转至分液漏,分取有机层(氯仿层),依次用水和盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物与上述过滤出的固体合并,用煮沸的乙酸乙酯/己烷重结晶,得化合物041-2 185.6g,收率87.8%,

该化合物为白色结晶性固体.

(2).1-(2-氨基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(041-3)的制备

往预先干燥好的反应瓶中加入上步制备的化合物041-2 100g(472mmol)和干燥的THF 1000ml,于搅拌下用冰浴冷却至0 ºC,于该温度下滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5mol/L)387ml(968mmol),滴加过程中保持内温低于5 ºC,1h内滴加毕,在0 ºC拌反应1h.在保持反应过程中,反应液中产生橙色沉淀.向该混合物中再滴加1,1,1-三氟乙酸乙酯115ml(968mmol),于1h加完,加毕,继续搅拌30min.加入5%盐酸适量终止反应.反应混合物中加入乙酸乙酯1000ml释,搅拌充分后静置分层.分取有机层用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,得160g黄色油状物.将其悬浮于3mol/L盐酸1000ml中.溶液搅拌回流24h.冷却,加入乙酸乙酯1000ml稀释,混合物用浓氨水调至PH呈碱性.静置分层,取有机层用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,浓缩液经硅胶柱(1.5kg硅胶)色谱分离(洗脱剂:15%乙酸乙酯的己烷溶液),含目的物的洗脱液减压浓缩至干,得到的固体用煮沸的己烷重结晶,得化合物041-3 57g,率54%,为亮黄色晶体,mp91~92 ºC(纯品)。

(3)。2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟-3-丁炔-2-醇(041-5)的制备

在反应瓶中加入THF 250ml和环丙基乙炔(041-4)23g(0.348mol),搅拌溶解,于1h内搅拌下

滴加3mol/L乙基溴化镁的乙醚溶液116ml(0.348mol).加毕,于0 ºC 拌反应1h.然后在40 ºC 搅拌反应3h.将反应液再冷却至0 ºC ,在5min内往该反应液中分批加入上步制备的化合物041-3 15.56g(0.0696mol),加毕,在0 ºC 拌反应1.5h.再在0 ºC 滴加饱和的氯化铵水溶液700ml终止反应.反应混合物用乙酸乙酯(400ml*2)提取,合并有机相,用盐水洗涤,无水MgSO4干燥,过

滤,滤液经浓缩得到黄色固体,用煮沸的己烷重结晶(沸己烷最终体积100ml),得14.67g,母液浓缩处理可回收041-5 2.1g,合计得041-5 16.77g,mp153~154 ºC .

(4).(+-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(041-6)的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物041-5 15.00g(0.0518mol)和1,1’-羰基二咪唑(CDD)41.98g(0.259mol)的干燥的THF250ml溶液,在氩气保护下于55 ºC 搅拌反应0C;$利用旋转蒸发器将反应液中溶剂减压蒸除,剩余物加入乙酸乙酯500ml和水400ml,分搅拌后静置分层.水层用乙酸乙酯再提取一次,合并提取液和有机层,用2%盐酸(200ml*2)洗涤,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,最后用盐水洗涤.无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩回收溶剂,得到剩余物16.42g,固体,将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得041-6 12.97g品,为白色结晶,mp178~180 ºC .

(5)6-氯-1-(1S)-樟脑酰基-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(041-7)的

制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物041-6 (即消旋的Efavirenz)12.97g(0.041mol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)1.02g(0.0083mol)和(-)樟脑酰氯[(-)-camphanic acid chloride]14.22g(0.06556mol)的干燥二氯甲烷350ml溶液,搅拌,在冰浴冷却下和氩气保护下加入三乙胺22.84ml(0.164mol).移去冰浴,自然升至室温,搅拌反应75min(TLC跟踪,用4%的乙酸乙酯的氯仿溶液作展开剂,点样展开,原料斑点消失,反应则基本完成).将反应液用氯仿500ml稀释,然后用10%的柠檬酸洗涤2次,用水洗1次,盐水洗1次.无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩回收溶剂,剩余物为无色泡沫状物,加入己烷200ml煮沸并研碎,冷却至室温,过滤,滤饼用少量冷己烷洗涤,抽干,真空干燥,得041-7 7.79g,白色晶体,mp164~165 ºC纯度99.2%(HPLC法)

(6)。(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并嗪-2-酮(艾法韦瑞)(041)的合成

在反应瓶中加入上步制备的化合物041-7 7.5g(0.01512mol)和正丁醇150ml,在氩气保护下升温至60ºC搅拌溶解,再加入1mol/L盐酸10ml,仍保持反应混合物在60ºC,搅拌反应72h.用NaHCO3水溶液中和,真空蒸除正丁醇.剩余物用THF150ml溶解,加入2mol/L氢氧化锂(LiOH)50ml,于室温搅拌3h.用乙酸乙酯稀释,搅拌充分后用水洗2次,用盐水洗涤1次,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得白色固体,将其用热己烷重结晶,得041 3.43g,为白色晶体,mp131~132ºC

 

用途简介

是一种抵抗艾滋病毒的特效药物。

用途

非核苷类逆转录酶抑制剂。与其他病毒逆转录酶抑制剂联合使用,用于HIV-I感染病人的治疗。

艾法韦瑞 物化性质

外观与性状:
白色至略粉红色结晶粉末
密度:
1.53 g/cm3
熔点:
139-141ºC
沸点:
340.6ºC at 760 mmHg
闪点:
159.8ºC
折射率:
1.58
蒸汽压:
8.53E-05mmHg at 25°C
其它信息:

1.性状:白色或类白色结晶粉末

艾法韦瑞 安全信息

海关代码:
2942000000

艾法韦瑞 分子结构与计算化学数据

分子结构数据

1、  摩尔折射率:68.40

2、  摩尔体积(cm3/mol):205.2

3、  等张比容(90.2K):549.5

4、  表面张力(dyne/cm):51.3

5、  极化率(10-24cm3):27.11

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值(XlogP):4

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:5

4.可旋转化学键数量:1

5.互变异构体数量:2

6.拓扑分子极性表面积38.3

7.重原子数量:21

8.表面电荷:0

9.复杂度:519

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:1

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

艾法韦瑞 下游产品

推荐供应商更多供应商>>

湖北魏氏化学试剂股份有限公司

产品介绍:
产品名称:依非韦伦 Cas号:154598-52-4 纯度:99 包装信息:3kg,15kg,25kg 价格:2,000.0元 - 2,800.0元
联系方式:
联系人:刘涛 电话:027-59101766 手机:13125137661

钟祥市耀威生物科技有限公司,

产品介绍:
产品名称:依法韦仑 Cas号:154598-52-4 纯度:99% 包装信息:1kg,25kg,1kg 价格:洽谈
联系方式:
联系人:汪 电话:13260682861 手机:13260682861

上海源叶生物科技有限公司

产品介绍:
产品名称:依法韦仑 Cas号:154598-52-4 纯度:98% 包装信息:250mg,1g 价格:400.0元 - 800.0元
联系方式:
联系人:Yuki 电话:021-61845781 手机:13585604150

武汉东康源科技有限公司

产品介绍:
产品名称:依法韦仑 Cas号:154598-52-4 纯度:99 包装信息:铝箔袋kg,纸板桶kg,铝箔袋kg,纸板桶kg 价格:洽谈
联系方式:
联系人:王经理 电话:027-81302558 手机:15377521700

黄石永信生物科技有限公司

产品介绍:
产品名称:低价现货供应依发韦仑杂质 Cas号:154598-52-4 纯度:99 包装信息:1 价格:11.0元
联系方式:
联系人:蔡凡 电话:13092790750 手机:13092790750

湖北魏氏化学试剂股份有限公司

产品介绍:
产品名称:(S)-6-氯-4-(环丙基炔基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,3]恶嗪-2(4H)- 酮 Cas号:154598-52-4 纯度:98% 包装信息:1g 价格:692.0元
联系方式:
联系人:张经理 电话:027-59102966 手机:18717199209

湖北惠择普医药科技有限公司

产品介绍:
产品名称:依非韦伦 Cas号:154598-52-4 纯度:99% 包装信息:100kg,200kg,300kg,400kg,500kg 价格:64.0元 - 100.0元
联系方式:
联系人:王浩 电话:19107121455 手机:19107121455

山东默派生物科技有限公司

产品介绍:
产品名称:依法韦仑 Cas号:154598-52-4 纯度:99% 包装信息:1kg 价格:洽谈
联系方式:
联系人:张经理 电话:13070690626 手机:13070690626

上海升德医药科技有限公司

产品介绍:
产品名称:S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮 Cas号:154598-52-4 纯度:98% 包装信息:10g 价格:洽谈
联系方式:
联系人:张经理 电话:021-58088081 手机:18317173152

湖北健文生物医药有限公司

产品介绍:
产品名称:依法韦仑 Cas号:154598-52-4 纯度:99% 包装信息:25kg 价格:洽谈
联系方式:
联系人:祝林 电话:027-87883343 手机:13986003651