卡芦莫南

制备方法

方法1：消旋化合物(I)(50.2g，171mmo1)和二(对甲苯酰基)-D-酒石酸(34.5g，86.lmmo1)溶于128ml热乙腈。过滤，滤液于室温下放置过夜。过滤收集析出的结晶，用冷乙腈洗，并用乙腈重结晶，得光学活性的化合物(3S，4S -I)和酒石酸所成的盐(1：1)，为无色结晶，40.6g，收率70%，熔点166～169℃，[α] D26+70.1°(C=0.9，甲醇)。将该盐(17.8g，26.2mmo1)悬浮于100ml水和200ml四氢呋喃的混合液中，在冰浴冷却葙搅拌下，加入碳酸氢钠(6．6g，78.6mmo1)和氯甲酸苄酯(5.4g，3l.6mmo1)。在冰浴冷却下搅拌lh，再在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩后，再用200ml水和400ml乙酸乙酯稀释。分出有机层，水层用200ml乙酸乙酯提取。提取液和有机层合并，依次用5%碳酸氢钠水溶液、盐水、lmol/L盐酸和盐水洗，干燥。蒸发至干，固体剩余物用乙醚洗后，再用乙酸乙酯-己烷(1：1)重结晶。得无色结晶的化合物(II)，收率47%，熔点120～121℃，[α]D23+24.7°(C=1，氯仿)。化合物(II)(12.0g，30rnmo1)溶于500ml四氢呋喃，在冰浴冷却和搅拌下，加入硼氢化钠(2.65g，70mmo1)在250m1水的溶液。加毕，在室温下搅拌5h。减压蒸出四氢呋喃，浓缩液用水稀释。过滤收集产生的沉淀，水洗，乙酸乙酯重结晶。得化合物(Ⅲ)，收率76%，熔点137～138℃，[α]D23+40.1。(C=1，甲醇)。化合物(Ⅲ)(400mg，1mmo1)溶于8ml二氯甲烷，在冰浴冷却和搅拌下，加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09ml，1mmo1)，搅拌30min。再加入0.09ml氯磺酰基异氰酸酯，再搅拌10min。加入280mg亚硫酸钠在6ml水的溶液，在室温下搅拌1h。加入二氯甲烷稀释，分出有机层，用盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚浸渍，过滤收集结晶。得化合物(Ⅳ)，直接用于下步反应。将化合物(Ⅳ) (1.0mmo1)、过二硫酸钾(1.4～4.0mmo1)和磷酸一氢钾(1.3～2.0mmo1)加入乙腈和水(2：1，30m1)的混合液中，在油浴(80～95℃)加热搅拌1～3h。减压蒸出乙腈，浓缩液用乙酸乙酯提取。提取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物柱层析或重结晶提纯。得无色针状结晶的化合物(V)，收率74%，熔点19l～192℃，[α]D23+60.6°(C=1，甲醇)。化合物(V)(293mg，1mmo1)溶于10ml二氧六烷，在搅拌下加入三氧化硫-吡啶复合物(477mg，3mmo1)，在室温下搅拌14h。蒸出溶剂，加入20ml水和20ml[Dowex 50W(Na+型)，在室温下搅拌1h。过滤除去树脂，滤液减压浓缩。浓缩液用20ml Amberlite XAD-2层析，用配比缓慢变化乙醇水溶液(1%～10%)洗脱。洗脱液冻干后，得270mg无色粉末状的化合物(Ⅵ)，收率64%，[α]D23+29.4°(C=0.7，水)。化合物(Ⅵ)(422mg，1mmo1)和422mg 10%钯-炭催化剂悬浮于10ml水和10ml四氢呋喃中，在室温下常压氢化1h。滤去催化剂，滤液用冰浴冷却，在搅拌下加入碳酸氢钠(202mg，2.4mmo1)和2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(614mg，1.2mmo1)，搅拌30min。用1mol/L盐酸调Ph值至5。减压浓缩至约30ml，再加入10ml四氢呋喃稀释，然后加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下搅拌1h。再加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下再搅拌1h。蒸出四氢呋喃，剩余溶液用乙醚洗后，减压浓缩。剩余物用200m1．Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～20%)洗脱。洗脱液冻干，得500mg淡黄色粉末状的化合物(Ⅶ)，收率76%，[α]D26+10.1°(C=1，水)。化合物(Ⅶ)(500mg，0.75mmo1)、碳酸氢钠(71.4mg)和10%钯-炭催化剂(300mg)悬浮于20ml水和21ml四氢呋喃的混合液中，在室温下常压氢化1.5h。滤去催化剂，滤液减压浓缩后，用3mol/L盐酸(0.83m1)处理。然后用140ml Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～5%)洗脱。洗脱液冻干后，得无色粉末。将该粉末悬浮于4.5ml水，在5℃下放置过夜。过滤收集结晶，冷水洗，得280mg无色结晶的卡芦莫南，收率75%，[α]D264-46.3°(C=1，二甲亚砜)。方法2：以下列化合物为原料，经下列反应得到。

合成制备方法

方法1：

         消旋化合物(I)(50.2g，171mmo1)和二(对甲苯酰基)-D-酒石酸(34.5g，86.lmmo1)溶于128ml热乙腈。过滤，滤液于室温下放置过夜。过滤收集析出的结晶，用冷乙腈洗，并用乙腈重结晶，得光学活性的化合物(3S，4S -I)和酒石酸所成的盐(1：1)，为无色结晶，40.6g，收率70%，熔点166～169℃，[α] _D²⁶+70.1°(C=0.9，甲醇)。将该盐(17.8g，26.2mmo1)悬浮于100ml水和200ml四氢呋喃的混合液中，在冰浴冷却葙搅拌下，加入碳酸氢钠(6．6g，78.6mmo1)和氯甲酸苄酯(5.4g，3l.6mmo1)。在冰浴冷却下搅拌lh，再在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩后，再用200ml水和400ml乙酸乙酯稀释。分出有机层，水层用200ml乙酸乙酯提取。提取液和有机层合并，依次用5%碳酸氢钠水溶液、盐水、lmol/L盐酸和盐水洗，干燥。蒸发至干，固体剩余物用乙醚洗后，再用乙酸乙酯-己烷(1：1)重结晶。得无色结晶的化合物(II)，收率47%，熔点120～121℃，[α]_D²³+24.7°(C=1，氯仿)。
         化合物(II)(12.0g，30rnmo1)溶于500ml四氢呋喃，在冰浴冷却和搅拌下，加入硼氢化钠(2.65g，70mmo1)在250m1水的溶液。加毕，在室温下搅拌5h。减压蒸出四氢呋喃，浓缩液用水稀释。过滤收集产生的沉淀，水洗，乙酸乙酯重结晶。得化合物(Ⅲ)，收率76%，熔点137～138℃，[α]_D²³+40.1。(C=1，甲醇)。
         化合物(Ⅲ)(400mg，1mmo1)溶于8ml二氯甲烷，在冰浴冷却和搅拌下，加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09ml，1mmo1)，搅拌30min。再加入0.09ml氯磺酰基异氰酸酯，再搅拌10min。加入280mg亚硫酸钠在6ml水的溶液，在室温下搅拌1h。加入二氯甲烷稀释，分出有机层，用盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物用乙醚浸渍，过滤收集结晶。得化合物(Ⅳ)，直接用于下步反应。将化合物(Ⅳ) (1.0mmo1)、过二硫酸钾(1.4～4.0mmo1)和磷酸一氢钾(1.3～2.0mmo1)加入乙腈和水(2：1，30m1)的混合液中，在油浴(80～95℃)加热搅拌1～3h。减压蒸出乙腈，浓缩液用乙酸乙酯提取。提取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗，干燥。减压浓缩，剩余物柱层析或重结晶提纯。得无色针状结晶的化合物(V)，收率74%，熔点19l～192℃，[α]_D²³+60.6°(C=1，甲醇)。
          化合物(V)(293mg，1mmo1)溶于10ml二氧六烷，在搅拌下加入三氧化硫-吡啶复合物(477mg，3mmo1)，在室温下搅拌14h。蒸出溶剂，加入20ml水和20ml[Dowex 50W(Na⁺型)，在室温下搅拌1h。过滤除去树脂，滤液减压浓缩。浓缩液用20ml Amberlite XAD-2层析，用配比缓慢变化乙醇水溶液(1%～10%)洗脱。洗脱液冻干后，得270mg无色粉末状的化合物(Ⅵ)，收率64%，[α]_D²³+29.4°(C=0.7，水)。
          化合物(Ⅵ)(422mg，1mmo1)和422mg 10%钯-炭催化剂悬浮于10ml水和10ml四氢呋喃中，在室温下常压氢化1h。滤去催化剂，滤液用冰浴冷却，在搅拌下加入碳酸氢钠(202mg，2.4mmo1)和2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(614mg，1.2mmo1)，搅拌30min。用1mol/L盐酸调Ph值至5。减压浓缩至约30ml，再加入10ml四氢呋喃稀释，然后加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下搅拌1h。再加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠，在室温下再搅拌1h。蒸出四氢呋喃，剩余溶液用乙醚洗后，减压浓缩。剩余物用200m1．Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～20%)洗脱。洗脱液冻干，得500mg淡黄色粉末状的化合物(Ⅶ)，收率76%，[α]_D²⁶+10.1°(C=1，水)。
         化合物(Ⅶ)(500mg，0.75mmo1)、碳酸氢钠(71.4mg)和10%钯-炭催化剂(300mg)悬浮于20ml水和21ml四氢呋喃的混合液中，在室温下常压氢化1.5h。滤去催化剂，滤液减压浓缩后，用3mol/L盐酸(0.83m1)处理。然后用140ml Amberlite XAD-2层析，用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0～5%)洗脱。洗脱液冻干后，得无色粉末。将该粉末悬浮于4.5ml水，在5℃下放置过夜。过滤收集结晶，冷水洗，得280mg无色结晶的卡芦莫南，收率75%，[α]_D²⁶⁴-46.3°(C=1，二甲亚砜)。
方法2：以下列化合物为原料，经下列反应得到。