美洛昔康

制备方法

1. 4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑在二甲苯中回流，得到美洛昔康，收率74%。2. 3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物的制备在反应瓶中加入DMF45ml和邻磺酰苯酰亚胺钠盐(即市售的含2分子结晶水的糖精钠)24.1g(0.10mol),搅拌溶解,再在搅拌下加入氯乙酸甲酯16.3g(0.15mol),回流反应3~4h.反应毕,冷却至室温,加入冷水85ml, 析出固体过滤,水洗,抽干,干燥得白色固体3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物24.0g,收率94.1%,mp114.5~116 oC.3. 4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的制备在反应瓶中加入无水甲醇60ml,然后在冰浴冷却和搅拌下分批加入金属钠6.5g(0.28mol)到加完后可稍加热,金属钠全溶后,加热至回流温度,于强烈搅拌下,快速加入3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物的粉状物18g(0.07mol),瞬间反应得到橙黄色浆状物.移去油浴,加入冰72g和浓盐酸28ml混合液,搅拌,用冰浴冷却至10以oC下,析出白色固体,过滤,水洗,干燥,得白色固体4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物14.4g, 收率80%,mp160~166 oC.4. 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的制备在反应瓶中加入乙醇72ml和4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物14.4g(56.47mmol),搅拌,再加入氢氧化钠3.16g溶于72ml水溶液.放热反应,固体完全溶解后,降温至20oC以下,滴加硫酸二甲酯11.81g(93.74mmol),滴加过程反应混合物温度保持不超过25oC,几分钟后析出大量固体,再于25oC搅拌反应15h.反应毕,冷却至10 oC以下,过滤,50%乙醇洗涤,抽干,得白色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物粗品,mp168~169oC.将其溶于乙醇72ml、水72ml、氢氧化钠3.16g的混合液中,过滤,滤液用稀盐酸调pH至6~7,过滤,50%乙醇洗涤,真空干燥(60 oC下),得白色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物12.2g,收率80%,mp171~172 oC.5. 美洛昔康的合成在反应瓶中加入4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物5.38g(0.02mol)和2-氨基-5-甲基噻唑2.5g(0.22mol),再加入二甲苯800mol,搅拌溶解,然后升温搅拌回流24h,在回流过程通氮气保护.反应毕,减压蒸馏去大部分二甲苯,冷至室温,过滤,得美洛昔康粗品6.4g,将粗品溶于二氯乙烷100ml,加入活性炭0.5g, 回流30min.趁热过滤,滤液冷却至10 oC,析出晶体过滤,干燥,得到白色固体5.62g,收率80%,mp254~255oC (分解)

合成制备方法

1. 4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑在二甲苯中回流，得到美洛昔康，收率74%。

2. 3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物的制备

在反应瓶中加入DMF45ml和邻磺酰苯酰亚胺钠盐(即市售的含2分子结晶水的糖精钠)24.1g(0.10mol),搅拌溶解,再在搅拌下加入氯乙酸甲酯16.3g(0.15mol),回流反应3~4h.反应毕,冷却至室温,加入冷水85ml, 析出固体过滤,水洗,抽干,干燥得白色固体3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物24.0g,收率94.1%,mp114.5~116 ºC.

3. 4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的制备

在反应瓶中加入无水甲醇60ml,然后在冰浴冷却和搅拌下分批加入金属钠6.5g(0.28mol)到加完后可稍加热,金属钠全溶后,加热至回流温度,于强烈搅拌下,快速加入3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物的粉状物18g(0.07mol),瞬间反应得到橙黄色浆状物.移去油浴,加入冰72g和浓盐酸28ml混合液,搅拌,用冰浴冷却至10以ºC下,析出白色固体,过滤,水洗,干燥,得白色固体4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物14.4g, 收率80%,mp160~166 ºC.

4. 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物的制备

在反应瓶中加入乙醇72ml和4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物14.4g(56.47mmol),搅拌,再加入氢氧化钠3.16g溶于72ml水溶液.放热反应,固体完全溶解后,降温至20ºC以下,滴加硫酸二甲酯11.81g(93.74mmol),滴加过程反应混合物温度保持不超过25ºC,几分钟后析出大量固体,再于25ºC搅拌反应15h.反应毕,冷却至10 ºC以下,过滤,50%乙醇洗涤,抽干,得白色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物粗品,mp168~169ºC.将其溶于乙醇72ml、水72ml、氢氧化钠3.16g的混合液中,过滤,

滤液用稀盐酸调pH至6~7,过滤,50%乙醇洗涤,真空干燥(60 ºC下),得白色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物12.2g,收率80%,mp171~172 ºC.

5. 美洛昔康的合成

在反应瓶中加入4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物5.38g(0.02mol)和2-氨基-5-甲基噻唑2.5g(0.22mol),再加入二甲苯800mol,搅拌溶解,然后升温搅拌回流24h,在回流过程通氮气保护.反应毕,减压蒸馏去大部分二甲苯,冷至室温,过滤,得美洛昔康粗品6.4g,将粗品溶于二氯乙烷100ml,加入活性炭0.5g, 回流30min.趁热过滤,滤液冷却至10 ºC,析出晶体过滤,干燥,得到白色固体5.62g,收率80%,mp254~255ºC (分解)

用途简介

美洛昔康是非甾体抗炎药，用来减轻一些关节炎的症状，治疗风湿药。

用途

1.用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎的治疗

2.本品为环氧合酶抑制剂,为非甾体抗炎镇痛新药,特点是抗炎镇痛比吡诺昔康强,作用持久,耐受性更好.临床用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病、关节炎强直、急性风痛及风湿性关节炎等.