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甲磺酸多沙唑嗪 | |
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参数 | 数值 |
概述 | 甲磺酸多沙唑嗪是由美国辉瑞公司开发上市的新一代喹唑酮类α1受体阻滞剂,其半衰期长,通过阻滞 a 1 受体达到扩张血管、减少血管阻力、降低血压的作用,选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的 a 1 肾上腺素受体,改善良性的前列腺增生病人的症状,同时对单纯性前列腺增生引起的排尿困难具有良好的作用。1988 年,多沙唑嗪作为治疗高血压的药物在丹麦上市,1995 年美国 FDA 批准用于治疗良性前列腺增生,2002 年 9 月多沙唑嗪控释片在中国上市,为国内良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择,目前已被国外临床推荐为抗高血压、前列腺疾病的一线药物。 【药理作用】本品是一种新型的高选择性α1受体阻滞剂,有明显的降低血压的作用, 同时对血脂代谢有良好的改善作用, 能显著降低血清甘油三酯和总胆固醇;另有选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的 a 1 肾上腺素受体,改善良性的前列腺增生病人的症状,显著减缓良性前列腺增生作用,特别对单纯性前列腺增生引起的排尿困难具有良好的作用,其半衰期长。 |
合成路线 | 1.反应瓶中加入邻苯二酚和氢氧化钠溶液,搅拌均匀,于 50 ℃滴加环氧氯丙烷,0.5 h滴完。滴毕,于 85 ℃回流 2.5 h,溶液由墨绿色变成棕黄色的油状物。用氯仿提取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物冷却结晶。过滤,用少量的冷四氯化碳洗涤滤饼,50 ℃以下干燥,得白色固体化合物2。 2.反应瓶中加入高锰酸钾和氢氧化钾溶液,于 0-10 ℃滴加中间体 2 的吡啶溶液。滴毕,室温反应 24 h。过滤,滤液用浓氨水调 pH=7,浓缩至一半,冷却后加入氯仿。搅拌下滴加浓盐酸,调pH=1。再用氯仿提取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得淡黄色固体化合物3。 3.反应瓶中加入中间体 3 ,甲苯溶液,DMF,加热至50 ℃,搅拌溶解后, 滴加氯化亚砜,滴毕回流反应 4 h。减压蒸去甲苯和剩余的氯化亚砜,得粗品化合物4。 4.反应瓶中加入哌嗪,甲醇,水,搅拌均匀后,于 10-20 ℃滴加中间体 4 的乙酸乙酯溶液,滴毕继续反应 2 h,反应混合物用二氯甲烷提取,分出水相,有机相用水提取 2 次,合并水相,用浓氨水调 pH=10,用二氯甲烷提取三次,合并有机相,用水洗涤 2 次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸出二氯甲烷,得淡黄色固体化合物5。 5.反应瓶中加入 2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉,中间体 5和正丁醇,搅拌回流 4h,反应完毕后,冷却析出晶体,用正丁醇洗涤,干燥,得白色结晶性粉末化合物6。 6.6放入烧杯中,用氨水调 pH=10,用二氯甲烷提取,分去水层,有机相用水洗涤一次,慢慢加入甲磺酸,逐渐析出白色结晶,冷却析晶,过滤,干燥后得粗品1。 7.1粗品加入到甲醇中,加热使全部溶解,放冷析晶,过滤、用冷的甲醇洗涤一次、干燥,得精品1。 图1为甲磺酸多沙唑嗪的合成路线 |
用途 | 原发性轻-中度高血压,及伴有良性前列腺肥大的高血压患者。对于单用一种药物难以控制血压的患者,多沙噻嗪可以与噻嗪类利尿剂及β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或者血管紧张素转换酶抑制剂合用。 有关甲磺酸多沙唑嗪的概述、合成路线、用途、用法用量、药代动力学、不良反应等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。(2016-04-09) |
用法与用量 | 1. 成人常用量 口服,起始剂量1mg,每天一次,1-2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量;首剂及调整剂量时宜睡前服。维持量为1-8mg,每日1次,但超过4mg 易引起体位性低血压。国外研究资料提示本品最大使用剂量至16mg/日。 2.小儿剂量 尚未确定。 |
药代动力学 | 本品口服药,口服生物利用度为 62%~69%, 蛋白结合率 98%~ 99%, 达峰时间 1. 7 ~ 3. 6小时 , 消除半衰期 16 ~ 22 小时 , 在肝脏代谢 , 约65%的药物以代谢物经粪消除, 仅约 5% 以原型由尿排除。 |
不良反应 | 可能会有头晕、口干、头痛、心悸、乏力,其症状均为轻度, 能忍受, 大约在1周内消失, 无需特殊处理。未见体位性低血压发生。 |
注意事项 | 对本品过敏者禁用。在治疗高血压的上市后经验中,有心动过速、心悸、胸痛、心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外和心律失常等报道,但一般来说,此与不用多沙噻嗪者可能发生的症状无法区别。应用本品可能影响驾驶员和机械操作人员的工作能力,尤其是初始用药阶段。 |
化学性质 | 外观: 白色或类白色结晶性粉末有关物质: ≤1.0%干燥失重: ≤1.0%炽灼残渣: ≤0.1%重金属: ≤10ppm含量: ≥99.0% |
用途 | 治疗高血压。 |
别名 | 1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二烷-2-基羰基)哌嗪甲磺酸盐;用磺酸多沙唑嗪;1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二噁烷-2-基羰基)哌嗪甲磺酸盐;甲磺酸多沙唑嗪;甲基硫酸多沙唑嗪;左旋甲磺酸多沙唑嗪;甲磺酸多沙唑嗪(标准品) |
英文别名 | Piperazine,1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl-,monomethanesulfonate;DOXAZOSINMETHANESUFONATE;Cardran;Cardular;Cardura(pharmaceutical);Carduran;Diblocin;doxazolazinemesylate |
甲磺酸多沙唑嗪 | |
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参数 | 数值 |
熔点 | 275-277°C |
储存条件 | Desiccate at RT |
溶解度 | Slightly soluble in water, soluble in a mixture of 15 volumes of water 35 volumes of tetrahydrofuran, slightly soluble in methanol, practically insoluble in acetone. It shows polymorphism (5.9), some forms may be hygroscopic |
形态 | powder |
颜色 | white |
稳定性 | Protect from light |
InChIKey | VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N |
CAS 数据库 | 77883-43-3(CAS DataBase Reference) |
甲磺酸多沙唑嗪 | |
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参数 | 数值 |
危险品标志 | Xi |
危险类别码 | 36/37/38 |
安全说明 | 26-36/37-24/25 |
WGK Germany | 2 |
RTECS号 | TK8044000 |
毒害物质数据 | 77883-43-3(Hazardous Substances Data) |
N,N,N',N'-四(2-吡啶甲基)乙二胺(16858-02-9 ) | 1,1,5,5-tetramethyl-3,3-diphenyltrisiloxane(17875-55-7 ) | 1,2-双(4-氨基苯氧基)乙烷(6052-10-4 ) | 烯丙基硫脲(109-57-9 ) | 2,6-二羟基喹啉(19315-93-6 ) | 蓝萼甲素(79498-31-0 ) | 氢化 PMDA(2754-41-8 ) | 司维拉姆(845273-93-0 ) | 3-氯-1-苯基丙醇(18776-12-0 ) | 4-甲氧基苯乙胺(55-81-2 ) |