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| 利奥西呱 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| 药理作用 | 利奥西呱（riociguat）是由德国拜耳医药研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，是一种重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。肺动脉高压患者NO合成不足，NO供体类药物虽然有效但半衰期短，riociguat可以直接激活sGC，也能稳定NO-sGC结合，从而上调第二信使cGMP。riociquat可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能，延长到达临床恶化的时间（PATENT研究），另外还可有效治疗CTEPH（CHEST研究）。 2013年10月8日，美国FDA批准利奥西呱用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。 目前，利奥西呱还未在国内上市，在美国由好医友药房（Haoeyou Pharmacy）上市销售，该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司，由于利奥西呱处于市场起步阶段，销售增长较慢。 有关抗高血压药利奥西呱的药理作用，临床评价，合成方法和专利情况由Chemicalbook的瑶瑶编辑整理。 |
| 临床评价 | 临床试验中，261例慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者分成利奥西呱（riociguat）组和安慰剂组，以六分钟步行距离（6MWD）为主要临床终点，经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组，经过12周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。 Adempas的获批基于2项全球性III期研究CHEST-1和PATENT-1, 其研究结果已于2013年7月25发表在《新英格兰医学杂志》上(2013;369:330-40; 2013;369:319-29)。汤姆森路透发布分析报告称，预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元，同时将对市面上来自瑞士Actelion公司的波生坦(bosentan,Tracleer）和吉利德（Gilead）的药物安贝生坦片（Letairis，ambrisentan)构成潜在的威胁。 |
| 合成方法 | 利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成。化合物1和2直接关吡唑环得到3,3和4再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基，后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂，与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到8。8中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性，直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化，得到利奥西呱。 图1为人工合成利奥西呱的化学反应路线图。 |
| 专利情况 | US7173037（有限期至2023年4月25日），US6743798（有效期至2019年7月16日）。 |
| 别名 | N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯;利奥西呱;氘代盐酸利莫那班;利奥西呱杂质(A-D);利奥西呱杂质D;利奥西呱(API);利奥西呱,BAY63-2521;磺达肝癸钠中间体I(A-8) |
| 英文别名 | Riocguat;Riociguat;N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methylcarbamicacidmethylester;Bay63-2521;Carbamicacid,(4,6-diamino-2-(1-((2-fluorophenyl)methyl)-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridin-3-yl)-5-pyrimidinyl)methyl-,methylester;Riociguat(BAY63-2521);Bay63-2521,Riociguat;[4,6-DiaMino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyriMidin-5-yl]MethylcarbaMicacidMethylester |
| 利奥西呱 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| 密度 | 1.51 |
AS 树脂(9003-54-7 ) | 2,6-二氯苯磺酰氯(6579-54-0 ) | 1,1,5,5-tetramethyl-3,3-diphenyltrisiloxane(17875-55-7 ) | 外消旋-四(N-甲基-4 - 吡啶基)卟吩四氯化钯(II)(110314-07-3 ) | 5-氯戊腈(6280-87-1 ) | 紫苏霉素(32385-11-8 ) | 2-氨基-5-氯噻吩(23474-98-8 ) | 阿那匹韦(630420-16-5 ) | 全氟己基碘烷(355-43-1 ) | 3,3'-二氢氧啉酸(1119-62-6 ) |
