C16H30O
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| 麝香酮 | |
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| 参数 | 数值 |
| 背景介绍 | 麝香是中国的特产，《神农本草经》将其列为上品。梁陶弘景《本草集注》、明李时珍《本草纲目》等历代著作均有记载。麝香以通诸窍、开经络、透肌骨，内治中风、中气、中恶及小儿惊痫，外治跌打损伤及疮毒等症而著称。在国家药典中，有 10%的中成药需用麝香，北京和上海应用麝香配伍的中成药达 1/4 以上。目前京沪两地医药界用麝香酮代替天然麝香与其他中药配伍制成的中成药主要有苏合香丸、紫雪散、周氏回生丹、牛黄清心丸、第一丹、西黄丸、六神丸等。这些用麝香酮代替天然麝香制成的中成药用于治疗冠心病、小儿高烧、急性肠胃炎、跌打损伤、五宫科炎症、乳腺炎、淋巴结核、扁桃腺炎、腮腺炎等疾病均收到良好疗效。 麝香酮是天然麝香的主要功能成分，可作为香料的重要组成成分，具有沉柔、令人愉快的强烈麝香香气，而且能使香精具有高雅、润和的香气，是不可多得的高级调香香料。同时，麝香酮还具有天然麝香的某些重要药理作用。麝香酮在临床上的应用始于 20 世纪 70 年代，北京医药界首先把麝香酮单独制成气雾剂和含片在临床上用来治疗冠心病，缓解心绞痛。 |
| 概述 | 麝香酮，学名3-甲基环十五烷酮，天然产的左旋体是无色液体，有强烈的麝香气味。相对密度0.862。 (17/4℃) ，熔点-19℃，沸点15℃(12× 133.322Pa)，折光率1.4776(17℃)。天然麝香酮是从鹿科动物林麝Mosochus Bersxoxskii Fleror或原麝Mo-SchumoschiferusL成熟雄体香囊中的干燥分泌物麝香经蒸馏提取得到的活性成分之一。合成的外消旋体是白色针状晶体，不溶于水，溶于乙醇。1906年Walavm发现在天然麝香中含有 2%左右。1926年Ruzicka确定结构为3-甲基环十五酮。制法是用十二碳三烯镍的络合物先与丙二烯反应，变为一个增加了三个碳原子的新络合物，然后将它和三级丁基异腈反应，生成十五员环的亚胺，再经水解还原，即得外消旋麝香酮，产率为40%。 麝香酮具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用，小剂量对中枢神经有兴奋作用，大剂量则有抑制作用。对离体蛙心脏有兴奋作用，并有雄性激素样作用及抗炎作用。临床上用于冠心病心绞痛、血管性头痛、坐骨神经痛、白癜风等。本品国内已合成生产。人工合成品的药理作用，经试验与天然麝香酮相似。 |
| 性状 | 白色或无色而无光泽的结晶，熔化后呈无色粘稠液体；具有甜而柔和的麝香香气，极持久有力；熔点 33℃，沸点130℃/66.6Pa，115～119℃/40Pa，相对密度 d4170.9214；折光率nD171.4809；旋光率-3°～10.6°（合成品为消旋性）；溶于乙醇和油类，几乎不溶于水。 |
| 药理作用 | 麝香酮具有芳香开窍、通经活络、消肿止痛作用。小剂量对中枢神经有兴奋作用，大剂量则有抑制作用。对离体蛙心有兴奋作用，并有雄性激素样作用及抗炎作用。临床上用于冠心病心绞痛、血管性头痛、坐骨神经痛、白癜风等。本品国内已合成生产，人工合成品的药理作用，经试验与天然麝香酮相似。大鼠多次口服（5mg/kg）能显著缩短戊巴比妥钠所致的睡眠时间，其原理是由于麝香酮具有刺激肝脏微粒体药物转化酶作用，从而使肝脏内戊巴比妥钠迅速破坏失活所致。其药理作用具体如下： 抗痴呆 研究表明，麝香酮对东莨菪碱所致痴呆模型大鼠胸主动脉钙离子摄取有明显地促进作用，通过促进钙内流增加细胞内可用性钙，达到其改善学习记忆的目 的。对于由于细胞内可用性钙低于生理水平所致的老年性痴呆有显著的疗效；可升高衰老模型小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低其脑组织丙二醛 （MAO）活性；同时可改善痴呆小鼠的学习记忆功能，通过清除多余自由基而发挥其抗痴呆作用；抑制大脑中单胺类递质的分解，延缓痴呆造成的大脑神经 递质紊乱，改善中枢神经系统功能，从而具有益智作用。 抗脑缺血 麝香酮对神经母细胞瘤细胞缺氧缺糖和再给氧损伤具有显著的保护作用，提示麝香酮有可能用于中风病急性期的治疗；明显缩小脑缺血再灌注损伤模型大鼠的脑梗塞体积，减轻脑缺血再灌注所涉及的神经细胞损伤. 抗炎 麝香酮可抑制白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧合酶-2（COX-2）、抑制型一氧化氮合酶（iNOS）、一氧化氮（NO）、基质金属蛋白酶13的产生、对细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和c-Jun氮末端激酶（JNK） 信号通路有明显抑制作用。 抗心肌缺血 麝香酮可显著延长冠脉结扎所致的心肌缺血模型大鼠存活时间，增加冠脉流量，降低T波峰值及肌酸激酶（CK）和LDH含量，对心肌缺血和心绞痛有明显作用；可通过减少血浆内皮素（ET）的释放，增加降钙素基因相关肽（CGRP）的含量，提高心肌血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而改善心肌缺血，起到一定的保护作用。 抗肿瘤 麝香酮对小鼠艾氏腹水瘤及白细胞呼吸抑制率均高于正常小鼠抑制率；对离体动物癌细胞有破坏作用，对动物肿瘤组织的细胞呼吸有明显的抑制作用；通过芳香行气的作用，活血化瘀，改善血液的高凝状态，降低血小板黏附、聚集，改善纤维蛋白含量，增加纤维蛋白溶解及血流量，改善肿瘤细胞微环境缺氧的状态，使HIF-1低表达，进而血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（bFGF）表达减少，从而发挥抑制肿瘤新生血管生成的作用。 对中枢神经系统的作用 麝香酮对动物的条件反射有一定影响，且随剂量改变。大鼠灌胃给予麝香酮5 mg/kg，可明显缩短戊比妥钠引起的睡眠时间，但大剂量（100～500 mg/kg）则能延长睡眠时间，故认为小剂量麝香酮对中枢神经系统呈兴奋作用，大量也可抑制。 抗早孕和抗着床 天然麝香对妊娠大鼠、家兔或流产后豚鼠的离体子宫有明显的兴奋作用。可促使子宫收缩力逐渐增强，节律增快，对妊娠后期家兔的子宫作用更为明显，故中医历来都把麝香作为妊娠禁忌药物。人工合成麝香酮有类似的效应，小鼠每日皮下注射麝香酮20 mg可致抗着床和抗早孕作用，且孕期越延长，抗孕作用越强。 另外，麝香酮还有抗凝、抗炎、抗菌和抗溃疡等作用。 |
| 毒理学 | 毒性实验：腹腔注射药液 72～300 mg/kg 的小鼠，10 d 后普遍出现上腹部脏器黏连，肝脏萎缩等症状。当剂量降为 38.8 mg/kg，未见明显症状。 亚急性毒性实验：应用大鼠分组每日腹腔注射 55.56 和 27.78 mg/kg，连续 20 d。结果表明前者对大鼠的红细胞、白细胞及肝脏都有一定的影响，临床每日用量 9 mg 为安全量，对肝、肾功能无明显损害，但会出现过敏反应，一般注射 5～15 min 后出现不同程度的奇痒感，继而出现眼睑部水肿。也有注射30～50 min 后出现反应者，反应时间一般为 30～60 min，个别也可在 120 min 后恢复正常，但通过口服和吸入剂给药时副作用很少。 致癌致突变试验：在致突变物和致癌物代谢活化的过程中细胞色素 P450 酶系具有非常重要的作用，它可使前致突变物(前致癌物)代谢活化为具有致突变作用和致癌作用的代谢产物。结果证实，麝香酮能够通过影响诱导代谢酶 (CYP1A)使前诱变剂/前致癌剂苯并(a)芘的遗传毒性作用增强。 |
| 制备方法 | 麝香酮的合成方法主要有3种关环法扩环法和插入甲基法。关环法是开链化合物通过羟醛缩合、迪克曼缩合醇酮缩合或霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯烯化等分子内闭环反应合成麝香酮；扩环法是以环十二酮或环十三酮等为原料通过三碳或二碳扩环来合成麝香酮；插入甲基法是以环十五酮为原料通过在其β位引入甲基来合成麝香酮。由于扩环法和插入甲基法的初始原料-大环酮（如环十二酮、环十三酮、环十五酮等）不易获得，价格较昂贵，反应的试剂条件等都较为苛刻，在工业应用上受到限制，因此关环法是合成麝香酮的主要手段。 路线1：以十五碳二元酸为原料，经过酯化、酮醇缩合、甲磺酰基取代、消除、甲基化五步反应合成出消旋麝香酮，工艺如下： 路线2：由1,10－二溴癸烷与乙酰乙酸甲酯通过亲核取代水解脱羧合成出中间体1（2,15－十六烷二酮），或用1,9－癸二烯与丙酮通过自由基偶联合成1，然后以其为原料，TiCl4/Bu3N为催化剂，通过交叉羟醛缩合反应合成2，2再通过不同反应条件脱水得到3和4，最后催化氢化得到目标产物，工艺如图： 路线3：以®－香茅:酸和10－十一烯酸甲酯为原料，TiCl4/Bu3N为催化剂，通过交叉克莱森缩合反应，水解脱羧，关环复分解反应，催化氢化合成，该反应分三步每步产率分别为76％、95％和74％，总产率可达53％，起始原料易得，但反应条件较苛刻，具体如下： 路线4：以十四碳二元酸和邻苯二胺为原料，在常压下经环化季铵化得到双苯并咪唑盐，然后与碘化甲基镁加成－水解制得2,15－十六烷二酮，再分子内环合，氢化，得到麝香酮，具体如下： |
| 药代动力学 | 用氘标记法示踪研究麝香酮的体内代谢过程表明，麝香酮口服给药在大鼠血浆和脑组织中的动力学过程可以用二室模型来描述。 吸收和分布：麝香酮经小鼠灌胃和静注后也能迅速通过血脑屏障进入中枢神经系统。单次静注其分布半衰期是 1.4 min，单次灌胃吸收半衰期是 12.6 min。说明 该药吸收快、发挥药效迅速。 代谢和排泄：脑组织和血浆中麝香酮的消除速率常数分别为 0.56h和 0.45h，表明麝香酮在脑内和血浆中消除快（脑内浓度的下降略快于血浆浓度），因此,不会有麝香酮在脑内蓄积的现象产生。 |
| 用途 | 具有扩张冠状动脉及增加冠脉血流量的作用，对心绞痛有一定疗效。一般于用药（舌下含服、气雾吸入）后５分钟内见效，缓解心绞痛的功效与硝酸甘油略相近似。 |
| 规格 | 舌下含片：每片30mg；气雾剂：每瓶180mg。 |
| 用法用量 | 含于舌下：每次0.5～1片；气雾剂吸入，每次按阀门1～3次 |
| 主要参考资料 | [1] 马丽锋等. 麝香酮的药理与合成研究进展. 河北化工. 2010，33(2):11-14. [2] 马世昌主编.有机化合物辞典.西安：陕西科学技术出版社.1988. [3] 王大全主编.精细化工辞典.北京：化学工业出版社.1998.第626页. [4] 于维萍,李守俊主编.常用中药词语词典.济南：山东科学技术出版社.1998. [5] 许戈文,李布青主编.合成香料产品技术手册.北京：中国商业出版社.1996. [6] 冯巧巧等. 麝香酮药理作用研究进展. 食品与药品. 2015，17(3):212-214. [7] 李建民等. 关环法合成麝香酮的研究新进展.精细石油化工. 2012,29(2):81-84. |
| 化学性质 | 无色油状液体。沸点90℃，130℃（66.7Pa），相对密度0.9221（17/4℃），折光率1.4802（17℃）。 |
| 用途 | 麝香酮是大环麝香的代表性品种，大环麝香的基本化学结构为13-19无环，至少含有一个官能团，根据化学结构，可分环酯类、环内酯类、环含氧酮类、环酮内酯类等等，在麝香型合成香料中，大环麝香的产量占5%。麝香酮具有甘甜的浓香，能与各种香料很好调和。香气阈值极低（0.001ppm-0.01ppm），留香持久，是极为有效的定香剂。在药理上具有瘠奋中枢神经、呼吸中枢和心脏，促旱灾多种脲体分泌的作用，是一种治疗神志错迷的重要药物。可护张冠状动脉，增加冠脉流量，起到活血、消肿、止痛的作用。此外，还有兴奋子宫，增强子宫平滑肌的收缩的作用，故孕妇忌用。麝香以通诸窍、开经络、透肌骨、内治中风、中气、中恶及小儿惊厥，外治铁打损伤及疮毒等症而著称。高级书画加入麝香，不但清雅芬芒，且具有使书画经久不变、着水不化、防腐不蛀特殊作用。 |
| 用途 | 用于药物、麝香香料、定香剂等 |
| 生产方法 | 麝香酮有多种合成方法，原料可选择环已酮、丁二烯、环十五酮等出发合成。以丁二烯为原料的方未能是目前研究得极多、比较有前途的方法之一，由丁二烯三取生成十二碳-1，5，9-三烯，然后氢化、氧化成环十二酮，再经多步反应得到麝香酮，收率可达40%。麝香酮是天然麝香的主要香成分，一般含麝香酮1.2%-1.4%。将天然麝香经数天的的水蒸气蒸馏，用乙醚抽提馏出注体，并制成缩氨脲，然后精制、分解，最后用蒸馏法精制而得。 |
| 别名 | 麝香酮(标准品);酮麝香, 麝香酮;3-甲基环十二酮;3-甲基环十五(烷)酮;3-甲基环十五;麝香酮(3-甲基环十五酮;MUSCONE 麝香酮;3-甲基环戊癸酮 |
| 英文别名 | (3R)-3α-Methylcyclopentadecanone;(R)-(-)-Muscone;Muscone ,98%;Azedarachin;3-Methylcycl;Anti-MUSK (N-terminal) antibody produced in rabbit;Cyclopentadecanone, 3-methyl-;Cyclopentadecanone,3-methyl- |
| 麝香酮 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| 熔点 | -15°C(lit.) |
| 沸点 | 95°C/0.1mmHg(lit.) |
| 密度 | 0.9221 |
| FEMA | 3434 | 3-METHYL-1-CYCLOPENTADECANONE |
| 折射率 | 1.4770 to 1.4810 |
| RTECS号 | GY0950000 |
| 储存条件 | -20°C |
| 最大波长(λmax) | 285nm(EtOH)(lit.) |
| JECFA Number | 1402 |
| Merck | 14,6313 |
| CAS 数据库 | 541-91-3(CAS DataBase Reference) |
| NIST化学物质信息 | Cyclopentadecanone, 3-methyl-(541-91-3) |
| EPA化学物质信息 | Cyclopentadecanone, 3-methyl-(541-91-3) |
| 麝香酮 | |
|---|---|
| 参数 | 数值 |
| TSCA | Yes |
| 毒害物质数据 | 541-91-3(Hazardous Substances Data) |
1-溴-2-辛基十二烷(69620-20-8 ) | 4-乙酰基丁基乙酯(13984-57-1 ) | D(+)-2-氨基-1-丁醇(5856-62-2 ) | (+/-)-1-苯基-3-氮杂双环环[3.1.0]己烷(67644-21-7 ) | 胰岛素(12584-58-6 ) | 无水叔丁醇 | 活性艳蓝KN-R (2580-78-1 ) | 蝙蝠葛碱(524-17-4 ) | L-2-溴苯丙氨酸(42538-40-9 ) | (1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸(220352-36-3 ) |
