| 化学文摘号 | 26833-87-4 | ||
| PubChem 编号 | 72332 | 外貌 | 白色粉末 |
| 分子式 | C29H39NO9 | 分子量 | 545.61 |
| 化合物类型 | 生物碱 | 贮存 | 在 -20°C 下干燥 |
| 同义词 | 奥美西汀甲磺琥珀酸酯；HHT | ||
| 溶解度 | DMSO : ≥ 50 mg/mL (91.64 mM) *“≥”表示可溶解，但饱和度未知。 |
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| SMILES | CC(C)(CCCC(CC(=O)OC)(C(=O)OC1C2C3=CC4=C(C=C3CCN5C2(CCC5)C=C1OC)OCO4)O)O | ||
| 标准InChIKey | HYFHYPWGAURHIV-ZEDNPHJLSA-N | ||
| 标准InChI | InChI=1S/C29H39NO9/c1-27(2,33)8-5-10-29(34,16-23(31)36-4)26(32)39-25-22(35-3)15- 28-9-6-11-30(28)12-7-18-13-20-21(38-17-37-20)14-19(18)24(25)28/h13-15,24- 25,33-34H,5-12,16-17H2,1-4H3/t24-,25+,28-,29?/m0/s1 | ||
| 一般提示 | 为了获得更高的溶解度，请将管加热至 37 ℃ 并在超声波槽中摇晃片刻。原液可在 -20℃ 以下保存数月。 我们建议您当天配制和使用该溶液。但是，如果测试计划需要，可以提前配制原液，并且原液必须密封并保存在 -20℃ 以下。一般情况下，原液可以保存数月。 使用前，我们建议您将小瓶在室温下放置至少一个小时后再打开。 |
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| 关于包装 | 1. 产品包装在运输过程中可能会被颠倒，导致高纯度化合物粘附在瓶颈或瓶盖上。将瓶从包装中取出，轻轻摇晃，直到化合物沉到瓶底。 2. 对于液体产品，请以 500xg 的速度离心，使液体聚集到瓶底。 3. 尽量避免实验过程中的丢失或污染。 |
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| 运输条件 | 根据客户要求包装（5mg、10mg、20mg 及以上）。 | ||
三尖杉（Cephalotaxus fortunei Hook.f.）的枝条。
| 描述 | 高三尖杉酯碱是一种具有抗肿瘤和抗白血病特性的植物碱，它通过与核糖体 A 位相互作用阻止蛋白质合成的初始延伸步骤来抑制蛋白质翻译。高三尖杉酯碱可能对某些骨髓增生异常综合征患者有临床活性。 |
| 目标 | 胱天蛋白酶 | PARP | Bcl-2/Bax | MEK | ERK |
| 体外 |
高三尖杉酯碱通过上调促凋亡的 bax 和诱导 caspase-3 介导的聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 裂解来介导髓系细胞凋亡。[Pubmed：15224352 ] Am J Hematol。 2004 年 7 月；76(3)：199-204。 高三尖杉酯碱(HHT) 是一种具有抗白血病活性的植物碱，目前用于治疗急性、慢性白血病和 MDS。 高三尖杉酯碱在吉非替尼耐药肺癌细胞中诱导细胞凋亡并通过IL-6/JAK1/STAT3信号通路抑制STAT3。[Pubmed：26166037 ] Sci Rep. 2015 年 7 月 13 日；5：8477。 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 主要用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗。不幸的是，使用吉非替尼治疗一段时间会导致耐药性并导致临床治疗失败。 |
| 体内 |
针对新生急性髓系白血病患者的以高三尖杉酯碱为基础的诱导方案：一项多中心、开放标签、随机、对照的 3 期试验。[Pubmed：23664707 ] Lancet Oncol.2013 年 6 月；14(7):599-608。 在中国，以高三尖杉酯碱为基础的诱导治疗方案已广泛应用于急性髓系白血病患者。然而，其疗效尚未在大规模人群中进行多中心随机对照试验。我们评估了以高三尖杉酯碱为基础的诱导治疗对新诊断的急性髓系白血病的疗效和安全性。 |
| 激酶测定 |
高三尖杉酯碱通过阻断慢性粒细胞白血病细胞系中的 EphB4/RhoA 通路提高伊马替尼敏感性。[Pubmed：24415355 ] 高三尖杉酯碱通过调节 Caco-2 细胞单层中的特定紧密连接蛋白亚型来增加肠道上皮通透性。[Pubmed：25513955 ] 欧洲医药生物制药杂志。 2015 年 1 月；89:232-8。 高三尖杉酯碱(HHT) 是一种天然生物碱，由多种三尖杉属植物产生，对急性和慢性粒细胞性白血病具有抗白血病活性。然而，高三尖杉酯碱也会在胃肠道中引起意想不到的影响，例如腹泻和恶心/呕吐，但这些不良影响背后的机制尚未阐明。 医学肿瘤。 2014 年 2 月；31(2):836。 目的:研究EphB4在伊马替尼(IM)耐药中的作用以及高三尖杉酯碱(HHT)导致慢性粒细胞白血病(CML)细胞系对伊马替尼敏感性的机制。 |
| 1毫克 | 5毫克 | 10毫克 | 20毫克 | 25 毫克 | |
| 1 毫米 | 1.8328 毫升 | 9.1641 毫升 | 18.3281 毫升 | 36.6562 毫升 | 45.8203 毫升 |
| 5 毫米 | 0.3666 毫升 | 1.8328 毫升 | 3.6656 毫升 | 7.3312 毫升 | 9.1641 毫升 |
| 10 毫米 | 0.1833 毫升 | 0.9164 毫升 | 1.8328 毫升 | 3.6656 毫升 | 4.582 毫升 |
| 50 毫米 | 0.0367 毫升 | 0.1833 毫升 | 0.3666 毫升 | 0.7331 毫升 | 0.9164 毫升 |
| 100 毫米 | 0.0183 毫升 | 0.0916 毫升 | 0.1833 毫升 | 0.3666 毫升 | 0.4582 毫升 |
| *注：如果您在实验过程中，需要对样品进行稀释，以上稀释数据仅供参考，一般在较低的浓度下即可获得较好的溶解性 | |||||
高三尖杉酯碱是一种细胞毒性生物碱，在吉非替尼耐药肺癌细胞中诱导细胞凋亡并通过 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路抑制 STAT3。
体外实验：高三尖杉酯碱以剂量和时间依赖的方式抑制 IL-6 诱导的 STAT3 磷酸化。高三尖杉酯碱 (HHT) 抑制细胞生长、细胞活力和菌落形成，并通过线粒体途径诱导细胞凋亡。研究了高三尖杉酯碱对人类 NSCLC 细胞系 A549（野生型 EGFR）和 NCI-H1975（H1975，具有 L858R 和 T790M 的突变型 EGFR）的细胞毒性，以吉非替尼为对照。通过 MTT 测定，高三尖杉酯碱对 A549 具有中等细胞毒性，IC50 为 3.7 μM，H1975 细胞对高三尖杉酯碱更敏感，IC50 为 0.7 μM。 MTT法检测高三尖杉酯碱以时间和剂量依赖性的方式抑制A549细胞和H1975细胞的增殖和生长。台盼蓝拒染法检测高三尖杉酯碱以剂量和时间依赖性的方式迅速降低A549和H1975细胞的存活率。高三尖杉酯碱显著抑制A549和H1975细胞的克隆形成能力[1]。
体内实验：与对照组或吉非替尼相比，高三尖杉酯碱 (10 mg/kg) 可有效抑制肿瘤生长 (P<0.05)。此外，高三尖杉酯碱 (HHT) 治疗不会降低小鼠体重，这表明高三尖杉酯碱没有明显的副作用。对所有小鼠实施安乐死，分离并成像肿瘤，收获肿瘤样本细胞以提取蛋白质，通过蛋白质印迹法确定高三尖杉酯碱是否抑制 STAT3 磷酸化。与对照组或吉非替尼治疗相比，高三尖杉酯碱治疗组的 STAT3 磷酸化和 MCL1 水平显著降低。同时，与上述结果一致，高三尖杉酯碱治疗不会抑制 AKT1/2/3 和 ERK1/2 磷酸化。为了进一步检查不同治疗的异种移植肿瘤样本中的 STAT3 磷酸化情况，将肿瘤样本冷冻并切成 10 μm 的切片，进行荧光免疫组织化学分析。与载体对照或吉非替尼治疗相比，高三尖杉酯碱治疗可抑制 STAT3 磷酸化[1]。
参考文献：
[1].Cao W等. 高三尖杉酯碱诱导吉非替尼耐药肺癌细胞凋亡并通过IL-6/JAK1/STAT3信号通路抑制STAT3. Sci Rep. 2015 Jul 13;5:8477
高三尖杉酯碱通过阻断慢性粒细胞白血病细胞系中的 EphB4/RhoA 通路提高伊马替尼敏感性。[Pubmed：24415355 ]
医学肿瘤。 2014 年 2 月；31(2):836。
目的：研究EphB4在伊马替尼（IM）耐药中的作用以及高三尖杉酯碱（HHT）导致慢性粒细胞白血病（CML）细胞系对伊马替尼敏感的机制。我们从初诊和复发期的CML患者中建立了细胞系，分别命名为NPhA1和NPhA2。获得稳定的低表达EphB4细胞（NPhA2-sh）。用Western印迹法检测细胞中活化的信号蛋白。与NPhA1细胞系相比，IM耐药的NPhA2中EphB4过表达，但与NPhA2和NPhA1（P < 0.001）细胞系相比，敲低NPhA2-EphB4-sh细胞中EphB4 mRNA和蛋白质的表达显著降低。 NPhA2-EphB4-sh细胞对IM敏感（IC50 0.93 mg/L），NPhA2对IM有抗性（IC50 5.45 mg/L）（P < 0.001）。同时，与NPhA2-EphB4-sh相比，NPhA2细胞中的磷酸化Rac1/cdc42显著增加（P < 0.001）。与HHT + IM孵育的NPhA2细胞的凋亡率达到58.71 +/- 2.39％，高于仅与IM孵育的NPhA2细胞（P = 0.002）。与IM孵育的NPhA2细胞的IC50为5.45 mg/L。然而，与HHT + IM共同刺激使NPhA2细胞的IC50从5.45降低至1.17 mg/L（P < 0.001）。此外，HHT 阻断了 EphB4/RhoA 的表达，但没有下调 NPhA2 细胞中的磷酸化 MEK/ERK。EphB4 的过度表达导致 CML 细胞对 IM 产生耐药性。EphB4/RhoA 可能是 IM 耐药性的新标志。HHT + IM 通过阻断 CML 细胞系中的 EphB4/RhoA 通路比单独使用 IM 获得了更多的治疗优势。
高三尖杉酯碱通过上调促凋亡的 bax 和诱导 caspase-3 介导的聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 裂解来介导髓系细胞凋亡。[Pubmed：15224352 ]
Am J Hematol。 2004 年 7 月；76(3)：199-204。
高三尖杉酯碱(HHT) 是一种具有抗白血病活性的植物碱，目前用于治疗急性、慢性白血病和 MDS。在本研究中，我们表明 HHT 可以诱导多种人类髓系白血病细胞系 (U937、HL-60、HEL、THP 和 K562) 的细胞凋亡。U937 和 HL60 细胞在用 HHT 治疗后会迅速凋亡，表现为膜联蛋白 V 结合能力增加、胱天蛋白酶 3 活化和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 裂解。此外，在 HHT 诱导的细胞死亡过程中，bax 的表达上调，而 bcl-2 的表达仅略有下降。重要的是，对从急性髓系白血病患者中获得的原代白血病细胞进行治疗会导致快速凋亡。因此，我们的数据提供了 HHT 的机制并证明了使用 HHT 治疗人类髓系白血病的合理性。
高三尖杉酯碱通过调节 Caco-2 细胞单层中的特定紧密连接蛋白亚型来增加肠道上皮通透性。[Pubmed：25513955 ]
欧洲医药生物制药杂志。 2015 年 1 月；89:232-8。
高三尖杉酯碱(HHT) 是一种由多种三尖杉属植物产生的天然生物碱，对急性和慢性粒细胞性白血病具有抗白血病活性。然而，HHT 也会在胃肠道中引起意想不到的影响，例如腹泻和恶心/呕吐，但这些不良影响背后的机制尚未阐明。在本研究中，我们表明 HHT 会影响肠道 Caco-2 细胞单层的上皮通透性。HHT 以剂量和时间依赖性方式降低了 Caco-2 细胞的跨上皮电阻 (TER)。HHT 效应是可逆的，并且在所用浓度下未观察到细胞毒性。HHT 同时增加了与 TER 降低相关的 4 kDa 和 40 kDa FITC-葡聚糖的旁细胞通量。免疫印迹分析显示，HHT 降低了 TJ 成分（如 claudin-3、-5 和 -7）的蛋白质表达。然而，这些 claudin 的转录水平并没有受到 HHT 治疗的抑制。HHT 还扰乱了 claudin-1 和 -4 的细胞定位。这些变化与屏障功能的降低相吻合。我们的研究结果表明，HHT 通过调节 claudin 异构体的蛋白质表达和定位来增强 Caco-2 细胞单层的旁细胞通透性；这些作用可能是 HHT 对胃肠道产生影响的原因。
针对新生急性髓系白血病患者的以高三尖杉酯碱为基础的诱导方案：一项多中心、开放标签、随机、对照的 3 期试验。[Pubmed：23664707 ]
Lancet Oncol.2013 年 6 月；14(7):599-608。
背景：在中国，以高三尖杉酯碱为基础的诱导治疗方案已广泛应用于急性髓系白血病患者。然而，其疗效尚未在多中心随机对照试验中在大人群中进行测试。我们评估了以高三尖杉酯碱为基础的诱导治疗对新诊断的急性髓系白血病的疗效和安全性。方法：这项开放标签、随机、对照的 3 期临床试验于 2007 年 9 月至 2011 年 7 月期间在中国 17 家机构开展。未经治疗的 14 至 59 岁急性髓系白血病患者被随机分配（由计算机生成的未分层分配计划进行）接受三种诱导方案中的一种，比例为 1:1:1：高三尖杉酯碱2 mg/m(2)/天，第 1 至 7 天；阿糖胞苷 100 mg/m(2)/天，第 1 至 7 天；阿柔比星 20 mg/天，第 1 至 7 天（HAA）；高三尖杉酯碱2 mg/m(2)/天，第 1-7 天，阿糖胞苷 100 mg/m(2)/天，第 1-3 天，柔红霉素 40 mg/m(2)/天（HAD）；或柔红霉素 40-45 mg/m(2)/天，第 1-3 天，阿糖胞苷 100 mg/m(2)/天，第 1-7 天（DA）。完全缓解的患者接受两轮中等剂量阿糖胞苷治疗（第 1-3 天，每 12 小时 2 g/m(2)）。主要终点是意向治疗人群中两轮诱导治疗后达到完全缓解的患者比例和无事件生存期。该试验在中国临床试验注册中心注册，编号为 ChiCTR-TRC-06000054。结果：我们招募了 620 名患者，其中 609 名被纳入意向治疗分析。HAA 组 206 名患者中有 150 名（73%）达到完全缓解，而 DA 组 205 名患者中有 125 名（61%）达到完全缓解（p=0.0108）；3 年无事件生存率分别为 35.4%（95% CI 28.6-42.2）和 23.1%（95% CI 17.4-29.3；p=0.0023）。HAD 组 198 名患者中有 133 名（67%）达到完全缓解（vs DA，p=0.20），3 年无事件生存率为 32.7%（95% CI 26.1-39.5；vs DA，p=0.08）。各组的不良事件大致相同，但 HAA 组（206 人中的 12 人 [5.8%]）和 HAD 组（198 人中的 13 人 [6.6%]）患者在 30 天内死亡的人数多于 DA 组（205 人中的 2 人 [1%]；p=0.0067 vs HAA；p=0.0030 vs HAD）。解读：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷和阿柔比星方案是治疗年轻、新诊断的急性髓细胞白血病患者的一种选择。资金来源：国家高科技计划、国家科技部重点专项研究基金、国家自然科学基金、国家临床重点专科建设项目。
高三尖杉酯碱在吉非替尼耐药肺癌细胞中诱导细胞凋亡并通过IL-6/JAK1/STAT3信号通路抑制STAT3。[Pubmed：26166037 ]
Sci Rep. 2015 年 7 月 13 日；5：8477。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。不幸的是，使用吉非替尼治疗一段时间会导致耐药性并导致临床治疗失败。因此，迫切需要探索新的化合物来克服这种耐药性。在这里，我们研究了从三尖杉中提取的天然化合物高三尖杉酯碱（HHT）对吉非替尼耐药 NSCLC 细胞系的体外和体内抗肿瘤作用。与具有野生型 EGFR 的 A549 细胞相比，具有 EGFR T790M 突变的 NCI-H1975 细胞对 HHT 治疗更敏感。HHT 抑制细胞生长、细胞活力和集落形成，并通过线粒体途径诱导细胞凋亡。此外，我们探讨了 HHT 对 NSCLC 细胞的抑制机制。肺癌患者体内存在较高水平的白细胞介素 6 (IL-6)，突变的 EGFR 和 TGFbeta 信号需要通过 gp130/JAK 通路上调 IL-6，从而激活过度活跃的 STAT3，这是一种致癌蛋白，被认为是癌症治疗的潜在靶点。HHT 可逆性抑制 IL-6 诱导的 STAT3 酪氨酸 705 磷酸化并降低抗凋亡蛋白的表达。吉非替尼耐药 NSCLC 异种移植试验也证实了 HHT 在体内的抗肿瘤作用。因此，HHT 在吉非替尼耐药 NSCLC 治疗中具有潜力。
人类 wt p53 白血病细胞对高三尖杉酯碱的凋亡反应与活性氧的产生无关，并且与 Bax 易位、线粒体细胞色素 c 释放和 caspase 活化有关。[Pubmed：11368358 ]
白血病。2001 年 4 月；15(4)：567-74。
在本研究中，我们研究了白血病细胞对高三尖杉酯碱(HHT)诱导的细胞应激的体外凋亡反应，高三尖杉酯碱是一种具有抗白血病活性的植物碱，目前正在测试其用于治疗急性和慢性白血病。对具有不同 p53 基因状态的白血病细胞系进行比较，发现具有 wt p53 的细胞对 HHT 诱导的凋亡的敏感性要高得多，并且更详细地研究了 wt p53 白血病细胞 (MOLT-3 细胞系) 中的凋亡事件。为此，我们研究了凋亡级联的成分，包括 Bax 表达及其细胞内定位、线粒体膜电位 (MMP) 的变化、活性氧 (ROS) 水平、线粒体细胞色素 c 释放和胱天蛋白酶的激活。尽管 bax 在 mRNA 水平上上调，但 Bax 蛋白水平并未增加。然而，我们观察到 Bax 从细胞溶胶向线粒体的易位。此外，我们观察到线粒体释放细胞色素 c，并且在 HHT 诱导的细胞凋亡的早期、膜联蛋白 V 阴性阶段已经发现 Bax 和细胞色素 c 的定位变化。HHT 处理的 MOLT-3 细胞显示 MMP 丢失以及胱天蛋白酶激活，这由细胞裂解物中的 DEVD-、IETD- 和 LEHD-四肽裂解活性证明。HHT 处理的细胞中的 ROS 水平仅略有增加，抗氧化剂不能阻止细胞凋亡和 MMP 变化。因此，wt p53 白血病细胞通过诱导 ROS 独立的凋亡途径来应对 HHT 特异性细胞应激，该途径的特征是 Bax 易位、线粒体细胞色素 c 释放和胱天蛋白酶激活。
高三尖杉酯碱：一种有效的癌症化疗新型天然产物。[Pubmed：8745664 ]
Bull Cancer.1995 年 12 月；82(12):987-95。
高三尖杉酯碱(HHT) 是从原产于中国南方省份的常绿树三尖杉中分离出来的一种细胞毒性生物碱。HHT 的主要作用机制是通过作用于癌细胞的核糖体，以剂量和时间依赖的方式抑制蛋白质合成。它阻止细胞从 G1 期进入 S 期，从 G2 期进入 M 期。它在体外与阿糖胞苷、安吖啶、放线菌素 D 和地塞米松有协同作用或相加作用。临床研究表明，HHT 对治疗急性髓系白血病 (AML)、慢性髓系白血病 (CML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 有效，但对急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和实体瘤无效。剂量限制性毒性是低血压和骨髓抑制。高三尖杉酯碱的髓外毒性相对较小，且无蒽环类药物样心脏毒性，是老年患者治疗的合适药物。药理研究表明，HHT属于多药耐药（MDR）相关药物，对HHT产生耐药的细胞对蒽环类药物、长春花碱和米托蒽醌有交叉耐药性，但对顺铂和阿糖胞苷无交叉耐药性。肿瘤细胞对HHT的交叉耐药涉及多种机制，包括多药耐药相关蛋白（MRP）和MDR1基因的顺序过表达。
三尖杉酯碱抑制真核系统的翻译。[Pubmed：319998 ]
欧洲生物化学杂志。 1977 年 1 月；72(2):323-30。
三尖杉生物碱三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱和异三尖杉酯碱抑制真核细胞中的蛋白质合成。在模型系统中，这些生物碱不会抑制起始过程的任何步骤，但会阻止多聚（U）定向的多苯丙氨酸合成以及片段反应测定中的肽键形成、斯帕索霉素诱导的 (C)UACCA-[3H]Leu-Ac 结合以及 Phe-tRNA 与核糖体的酶和非酶结合。这些结果表明，三尖杉生物碱通过阻止底物与 60-S 核糖体亚基上的受体位点结合来抑制翻译的延长阶段，从而阻止氨酰基-tRNA 结合和肽键形成。然而，三尖杉生物碱不会抑制多核糖体中的多肽合成和肽基[3H]嘌呤霉素形成。此外，这些生物碱强烈抑制 [14C]trichlodermin 与游离核糖体的结合，但几乎不影响抗生素与酵母多核糖体的相互作用，多核糖体与多核糖体相互作用，因此仅抑制延长循环。这解释了一些工人在存在三尖杉酯碱的情况下观察到的多核糖体流失。
高三尖杉酯碱 (Omacetaxine mepesuccinate;HHT) 是一种具有抗肿瘤特性的细胞毒性生物碱，通过抑制翻译延长发挥作用
